Tenektepláza v současné klinické praxi

Souhrn

Tenektepláza je trombolytikem třetí generace vyrobené genetickým inženýrstvím jako mutant klasického aktivátoru plazminogenu (tPA) s hlavním cílem zvýšené rezistence proti přirozenému inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI‑ l) a prodloužení biologického poločasu. Je fibrin specifická a její poločas umožňuje i.v. aplikaci formou jediného bolusu, což je její velkou předností. V současnosti se stala trombolytikem první volby ve vyspělých zemích pro léčbu akutního infarktu myokardu (AIM) s elevacemi ST (STEMI) a její vlastnosti ji předurčují do role ideálního léku pro přednemocniční léčbu. Nyní probíhá rozsáhlá mezinárodní multicentrická studie STREAM, která by měla vyjasnit, zda je v této indikaci v časném stadiu AIM přínosem i oproti direktní koroární angioplastice. Byla s příznivým výsledkem použita i v dalších akutních klinických indikacích, jako je plicní embolie a tepenné i žilní uzávěry, ale zatím v tomto směru nebyla provedena žádná randomizovaná studie. Ověřuje se možnost jejího podávání u akutních ischemických mozkových příhod, dosavadní menší randomizované studie byly příznivé.

Klíčová slova:
tenektepláza – akutní infarkt myokardu – přednemocniční léčba – akutní plicní embolie – akutní cévní

uzávěry – akutní mozkové ischemické příhody

Úvod

Trombolytika jsou léky užívané k léčbě stavů způsobených patologickým výskytem trombů, jako jsou akutní infarkt myokardu, akutní plicní embolie, akutní embolizace do periferních tepen, hluboká žilní trombóza, trombóza v centralis latinae, trombóza umělé chlopní náhrady apod. Tyto léky prodělaly v posledních desetiletích výrazný rozvoj od streptokinázy jako prvního trombolytika získaného z mukopolysacharidových obalů streptokoků [1], až po nejmodernější léky vyvíjené genetickým inženýrstvím. Trombolytika jsou vesměs exogenními aktivátory plazminogenu. Lze je rozdělit buď podle časového vývoje a obecných charakteristik tradičně na trombolytika první, druhé, třetí generace (tab. 1), nebo podle působení na fibrin‑nespecifická a fibrin‑ specifická trombolytika. Mezi fibrin‑nespecifická trombolytika patří streptokináza, anistreptáza (anisoylated plazminogen streptokinase activator complex – APSAC) a dvouřetězcová urokináza. Na plazmin konvertuje jak cirkulující, tak v trombech vázaný plazminogen. Za normálních okolností α2 antiplazmin inhibuje cirkulující plazmin, jehož plazmatická koncentrace je zhruba poloviční než plazminogenu. Fibrin‑nespecifická trombolytika indukují extenzivní tvorbu plazminu, což vede k vyčerpání zásob α2 antitrombinu, a tím ke zrušení jeho inhibičního efektu. Plazmin následně degraduje fibrinogen, koagulační faktory V, VII a XII a von Willebrandův faktor. Tato fibrinolýza podaná systémově vede ke snížení hladin cirkulujícího fibrinogenu až na 20 % a k recipročnímu zvýšení cirkulujících fibrin‑degradačních produktů [2].

Fibrin‑specifická trombolytika (tkáňový aktivátor plazminogenu – tPA – a od něj odvozená retepláza, tenektepláza a lanotepláza, dalšími jsou prourokináza a stafylokináza) aktivují jen plazminogen vázaný na trombus. Důsledkem je fibrinolýza především na povrchu sraženiny a menší efekt na volně cirkulující fibrinogen a z toho vyplývající jeho podstatně méně výrazný pokles.

Starší typy fibrinolytik mají celou řadu nevýhod. Fibrinolytika 1. generace nejsou selektivní k fibrinu a vedou k depleci fibrinogenu i plazminogenu. Úbytek plazminogenu v místě trombu (tzv. plazminogenový „steal efekt“) má za důsledek snížení lytického účinku. Podání streptokinázy nebo anistreplázy navíc vede ke tvorbě protilátek nebo jejich účinek je oslabený protilátkami po v minulosti prodělané streptokokové infekci. Avšak ani fibrinolytika 2. generace nejsou zcela fibrin selektivní. Jejich krátký plazmatický poločas navíc komplikuje aplikaci a vede k nutnosti podávat je v infuzní formě.

Z těchto důvodů byla v posledních letech vyvinuta řada dalších látek s cílem zlepšit farmakokinetické vlastnosti, dosáhnout vyšší fibrinolytické účinnosti, menší rezistence vůči inhibitorům a vysoké fibrinové specificity při zachování, nebo dokonce zlepšení bezpečnosti,
zejména z hlediska krvácení do mozku.

Fibrinolytika 3. generace jsou konstruována cílenými modifi kacemi přirozených aktivátorů humánního či bakteriálního nebo živočišného původu nebo se jedná o hybridní látky vzniklé spojováním částí různých molekul.

Vývoj fi brinolytik se nezastavil na III. generaci, je ověřována celá řada dalších látek [3– 4], ale podrobný rozbor této problematiky překračuje rámec tohoto sdělení, které je plně věnováno tenektepláze (TNK) jako nadějnému a celosvětově užívanému modernímu trombolytiku III. generace.

Chemické složení a základní farmakokinetika, srovnání s tPa

TNK byla vyvinuta cílenými modifi kacemi molekuly alteplázy (tPA) a má molekulární váhu 65 000 kD. Liší se od molekuly tPA šesti bodovými mutacemi (obr. 1). Substituce treoninu asparaginem v pozici 103 a mutace sekvence lysin‑histamin‑arginin‑arginin na sekvenci alanin‑alanin‑alanin‑alanin (pozice 296– 299) prodlužuje bio logický poločas a zvyšuje rezistenci k inhibitoru 1 aktivátoru plazminogenu (PAI‑1), substituce asparaginu (pozice 117) glutaminem vede k osminásobnému snížení clearance a velmi výrazné zvyšuje rezistenci k PAI‑1. Ve srovnání s dalšími molekulami užívanými v klinické praxi má TNK nejvyšší stupeň fibrinové specifi ty a vazby. Lytická aktivita je omezena na plazmin na povrchu fi brinu, takže se vyhýbá účasti fi brinogenu a faktoru V a faktoru VIII do koagulace [5]. Konfi rmační změny TNK redukují její eliminaci a prodlužují plazmatický poločas (11– 20 min oproti 4– 8 min u tPA). Nitráty neovlivňují koncentraci TNK na rozdíl od tPA [6] a inhibice prostřednictvím PAI‑1 je 80krát redukovaná ve srovnání s alteplázou. Tyto vlastnosti umožňují léčbu jedním bolusem a jsou prevencí inaktivace léku v místě koronární trombózy s nadbytkem destiček. Navíc TNK má mnohem intenzivnější protidestičkové vlastnosti jak in vivo, tak in vitro ve srovnání s alteplázou [7]. V experimentálních modelech je trombolytická schopnost TNK výrazně vyšší než účinek alteplázy [8– 10]. Je zajímavé, že klinické studie u AIM takový výrazný rozdíl nepotvrdily, jak bude probíráno níže.

Významné je, že při podání TNK dochází k podstatně menší redukci plazmatického fi brinogenu než u tPA [11– 12].

Zajímavou otázkou je, jak vlastně přišla TNK ke svému jménu. Bylo odvozeno z anglosaských jednopísmenových zkratek pro nahrazené aminokyseliny u tPA (T pro treonin, N pro asparagin a K pro lysin). Proto byla nejprve nazvána „T, N and K mutant of tPA“, a z toho bylo vytvořeno pojmenování tenektepláza (anglicky tenecteplase).

Léčebné indikace k podání TNk

Akutní infarkt myokardu

AIM je onemocněním, u něhož časnost otevření trombotickým uzávěrem postižené tepny limituje rozvoj nekrotického ložiska, a proto se zde podání TNK ve formě bolusu přímo nabízí.

První klinické zkušenosti s podáním TNK u STEMI proběhly ve studii TIMI‑ 10A, která prokázala se zvyšováním dávky TNK (od 5 mg do 50 mg) i přímo úměrné zvýšení podílu kompletního otevření „infarktové“ tepny (tzv. TIMI‑ FLOW 3) [11].

Následovala pilotní studie TIMI 10B, která se zabývala průchodností v závislosti na zvyšující se dávce TNK. Zahrnula 886 pacientů. Injekce bolusu TNK dosáhla TIMI‑ FLOW 3 u 55 %, 63 a 60 % po 90 min při dávkách 30, 40 a 50 mg TNK [12]. TIMI‑ FLOW 3 byl obdobný v kontrolní skupině, která byla léčena akcelerovaným podáním tPA.

Stručný přehled dalších významných klinických randomizovaných studií s aplikací TNK u STEMI je v tab. 2.

Detailní pozornost si zaslouží poslední randomizované studie ASSENT 4‑ PCI, WEST a GRACIA 2 jejichž výsledky podstatně ovlivňují současnou klinickou praxi (Guidelines) léčby STEMI.

Nadějné výsledky studií ASSENT‑ 2, ASSENT‑ 3 a CAPITAL‑ AMI byly podnětem k zorganizování rozsáhlé studie ASSENT‑ 4 PCI [25]. Ta měla vyřešit otázku, zda by aplikace TNK 1– 3 před angioplastikou mohla zlepšit prognózu pacientů. Jednalo se o otevřenou studii a primární endpoint byl složen z mortality, srdečního selhání a kardiogenního šoku během 90 dní. Pouze 1 667 z plánovaných 4 000 nemocných bylo zařazeno, neboť studie byla předčasně ukončena, když byl zjištěn nárůst nemocniční mortality u nemocných, kde byla primární PCI facilitována TNK (6,0 % vs 3,8 %, p = 0,041) (tab. 3). TIMI‑ FLOW 3 byl dosažen před PCI u 43 % nemocných léčených TNK, ale jen u 15 % kontrolní skupiny (p < 0,001). Primární endpoint v 90 dnech byl zvýšený ve facilitované skupině (19 % vs 13 %, p = 0,0045), jakož i frekvence mozkových příhod (1,8 % vs 0, p < 0,0001). Tyto neuspokojivé výsledky byly retrospektivně přičítány možnému protrombotickému efektu trombolytické léčby a především zvýšenému riziku krvácení do ateroskletického plátu při inflaci balonku během prvních dvou hodin po trombolýze. Retrospektivní analýza ukázala, že riziko mortality v 90 dnech bylo redukováno při facilitaci TNK, když nemocní byli randomizováni přednemocničně v terénu (relativní riziko 0,74, 95% CI, 0,24– 2,30), avšak výrazně narůstalo, když byli pacienti randomizováni v nemocnicích s dostupností primární angioplastiky (relativní riziko 1,62, 95% CI, 0,94– 2,81). Jako zajímavost lze uvést, že nejpříznivější výsledky po stránce mortality byly zaznamenány u přednemocničně léčených TNK ve Francii (2,0 % vs 4,7 %), ale tento rozdíl nebyl vzhledem k menšímu počtu nemocných v této podskupině statisticky významný.

Studie byla kritizována, že se nesoustředila především na nemocné s možností přednemocniční léčby, neboť 45 % nemocných bylo do studie zařazeno v nemocnicích s dostupností PCI, a naopak přednemocničně léčených bylo ve studii pouze 19,5 %. Dalším závažným nedostatkem bylo, že nemocným nebyl rutinně podáván clopidogrel, i když je ze studie CLARITY známo, že jeho podání při trombolýze výrazně zlepšuje prognózu nemocných [31] i při následné angioplastice [32]. To zjevně znevýhodnilo skupinu léčenou TN a facilitovanou PCI. A konečně určitým metodickým nedostatkem bylo, že studie nebyla zaslepená. Kromě již výše uvedeného trendu k nejnižší mortalitě u přednemocničně léčených kombinací TNK a facilitované PCI poněkud unikl pozornosti fakt, že obdobný příznivý trend byl po analýze zjištěn u všech nemocných léčených do tří hodin od vzniku AIM [26].

Další studii vyšetřující význam facilitace prostřednictvím TNK byla studie WEST [27]. Randomizovaná otevřená studie sledovala 304 nemocných ze STEMI (40 % bylo zařazeno přednemocničně). Všichni pacienti dostávali kyselinu acetylsalicylovou a enoxaparin a byli randomizováni buď k podání TNK nebo TNK následovanou PCI během 24 hod (včetně rescue PCI pro reperfuzní selhání) nebo přímo k primární PCI. Čas od počátku symptomů k randomizaci byl 113, 130 a 176 min. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi těmito skupinami v primárním kompozitním endpointu spočívajícím v mortalitě, reinfarktu, refrakterní ischemii srdečním selhání a komorových arytmií (25 % vs 24 % vs 23 %, p = NS). Studie WEST jen potvrdila předchozí data ze známé studie CAPTIM [28] ukazující, že výsledky při podání TNK jsou srovnatelné s primární PCI, a to může nabídnout velmi jednoduchou a efektivní léčbu, zvláště když je následná PCI provedena u nemocných s rekurentní ischemií nebo klinicky vysoce rizikových.

Multicentrická studie GRACIA 2 se zabývala podáním TNK u STEMI následované časnou rutinní PCI (během 3– 12 hod). Tento tzv. farmako‑invazivní přístup byl porovnáván s primární PCI u 212 pacientů zahrnutých do studie [29]. Primárním endpointem byla epikardiální a myokardiální reperfuze a rozsah poškození levé komory hodnocený prostřednictvím velikosti infarktu a funkce levé  komory. Kompletní normalizace ST‑elevací na EKG křivce byla pozorována častěji u nemocných léčených TNK (61 % vs 43 %, p = 0,01), z toho vyplývala zlepšená myokardiální perfuze měřená jako TIMI flow stupeň v 60. minutě [30]. Velikost infarktu a funkce levé komory byly v obou skupinách obdobné. Můžeme shrnout, že výsledky studie WEST byly potvrzeny ve studii GRACIA 2 ukazující na srovnatelný výsledek léčby TNK (+ rescue/ rutinní PCI) s primární PCI. Nejvýznamnější pro klinickou praxi byl nález, že rutinní PCI po podání TNK může být odložena s benefitem o 3– 12 hod.

Snahou o reálné zhodnocení možného přínosu trombolytické léčby STEMI prostřednictvím TNK v časném stadiu onemocnění je v současnosti probíhající studie STREAM [33] (tab. 4), která by se měla vyvarovat výše uvedených nedostatků ASSENT‑ 4 PCI. Ne zcela dostatečná adjuvantní léčba je nahrazena povinným podáním clopidogrelu i v trombolytické větvi. Časná PCI je zde zvažována lékařem po 90 min od aplikace TNK a měla by být především z „rescue“ indikace, jinak standardně po 6– 24 hod po podání TNK. Tato studie by měla jasně zodpovědět otázku, zda může být kombinace obou léčebných metod přínosem pro nemocné se STEMI léčené časně po AIM.

Sami jsme úspěšně na území Jihomoravského kraje vyzkoušeli ve spolupráci se Záchrannou zdravotní službou přednemocniční podání TNK u nemocných do 75 let věku se STEMI do dvou hodin po vzniku onemocnění [34], kde všichni nemocní kromě IV Heparinu a kyseliny acetylasalicylové dostávali PO 300 mg clopidogrelu. I když u všech nemocných byla provedena po příjezdu do katetrizačního centra okamžitá PCI, u nikoho nedošlo k časné retrombóze ani k závažnému krvácení a 30denní mortalita takto léčených byla nulová.

Na závěr článku lze shrnout, že léčbě STEMI prostřednictvím TNK bylo věnováno mnoho rozsáhlých multicentrických randomizovaných studií, které se zabývaly podrobně všemi základními problémy (srovnání s jinými trombolytiky, výběru nejlepší podpůrné a antitrombotické léčby a optimálnímu léčebnému postupu po podání TNK jakož i srovnání a vztahu k PCI atd.). Tyto práce se staly podkladem toho, že The American College of Chest Physicians (ACCP) uznala TNK jako třídu 1A doporučení v léčbě STEMI u nemocných do 12 hod po začátku potíží [35]. Podání TNK je nyní zahrnuto v mnoha přednemocničních trombolytických reperfuzních protokolech, jako je Vienna STEMI Registry [36], The Mayo Clinic STEMI Protocol [37] a The French FAST‑MI registry [38] a nepřímo i v doporučení léčby STEMI na Slovensku [39] a příznivě je zmíněno i v současných Guidelines ESC [40].

Přednemocniční podání TNK u STEMI je příležitostí nabídnout včasnou reperfuzi co největšímu počtu pacientů jednoduchým způsobem, základními přednostmi jsou snadný způsob podání, vysoký stupeň dosažení průchodnosti postižené tepny se sníženým rizikem velkého krvácení a příznivé výsledky srovnatelné během prvních 2– 3 hod nemoci s primární PCI. Výše zmíněná studie STREAM by měla vyjasnit, zda by kombinace obou těchto metod (tzv. farmako‑ invazivní přístup) za určitých podmínek mohla být dalším přínosem ke zlepšení prognózy nemocných v časném stadiu STEMI.

V tab. 5 jsou vyjádřeny základní doporučení k dávkování TNK a heparinu vyplývající z výše uvedených klinických studií.

Přednemocniční podání TNK u STEMI je příležitostí nabídnout včasnou reperfuzi co největšímu počtu pacientů jednoduchým způsobem. Základními přednostmi jsou snadný způsob podání, vysoký stupeň dosažení průchodnosti postižené tepny se sníženým rizikem velkého krvácení a příznivé výsledky, srovnatelné během prvních dvou až tří hodin nemoci s primární PCI. Výše zmíněná studie STREAM by měla vyjasnit, zda by kombinace obou těchto metod (tzv. farmako‑invazivní přístup) za určitých podmínek mohla být dalším přínosem ke zlepšení prognózy nemocných v časném stadiu STEMI.

Akutní plicní embolie

Akutní plicní embolie (PE) je závažným onemocněním s relativně vysokou mortalitou. Trombolytická léčba je základním léčebným postupem u život ohrožujících akutních PE.

Je známo, že úmrtnost na akutní plicní embolii (PE) je největší v prvních dvou hodinách po jejím vzniku [41], a proto je velmi pravděpodobné, že trombolytika vyšší generace (jako jsou TNK a retepláza) jsou v této indikaci velmi nadějnými léky, vzhledem k možnosti jejich podání v bolusové formě a z toho vyplývajícího urychleného nástupu účinku. Zatím ale byla provedena pouze jedna menší randomizovaná studie srovnávající reteplázu s tPA [42]. Dosavadní sporadické zkušenosti s TNK v léčbě akutní PE jsou zatím příznivé [43– 49]. Zajímavá je kazuistika [50] popisující nemocného s masivní PE a srdeční zástavou, u něhož po bolusovém podání TNK pokračovala léčba bez komplikací klasickou infuzí tPA při současné léčebné hypotermii. Analýza několika kazuistik [51] shledává příznivý efekt léčby bolusem TNK bez závažných hemoragických komplikací. Panuje shoda, že by bylo žádoucí ověřit takovou léčbu závažné PE v randomizované studii [45,47,51]. Musíme si ale uvědomit, že na rozdíl od AIM je podstatně obtížnější provést takovou studii vzhledem k problémům se získáním dostatečného počtu nemocných, aby výsledky mohly být statisticky průkazné. V první fázi lze proto uvažovat jen o ověření příznivého efektu TNK pouhým zhodnocením ovlivnění funkce pravé komory, respektive plicní hemodynamiky [52].

V tomto kontextu je někdy zmiňovaná studie TROICA [53] jako příklad selhání léčby PE prostřednictvím TNK. Tu však nelze považovat za studii léčby akutní PE, protože byla zaměřena na nemocné s protrahovanou resuscitací bez jasného klinického průkazu akutní PE.

Periferní akutní arteriální uzávěr

Je závažným onemocněním ohrožujícím pacienty obvykle ztrátou části nebo i celé postižené končetiny. TNK zde byla zatím užívaná sporadicky [54– 55], ale bylo úspěšně provedeno i několik menších studií [56– 58]. S úspěchem byla v této indikaci vyzkoušena i kombinace TNK s eptifibatem při katetrové aplikaci bez vývoje závažných krvácivých komplikací [57].

I když podání TNK mělo v této indikci nadějné výsledky a nebyly zaznamenány častější významné krvácivé komplikace, léčba obvykle kromě úvodního bolusu vyžadovala i následnou kontinuální infuzi, což významně nivelizovalo její hlavní benefit oproti standardní infuzní léčbě tPA. To je asi také hlavní příčinou, proč zatím nedošlo v této indikaci k většímu rozšíření léčby prostřednictvím TNK.

Hluboká žilní trombóza

Hluboká žilní trombóza (HŽT) především v ileofemorální lokalizaci představuje závažné onemocnění vyžadující okamžitou léčebnou intervenci.

I zde bylo provedeno s TNK několik menších úspěšných studií bez závažných krvácivých komplikací s dávkováním obdobným jako při léčbě akutních tepenných uzávěrů [57– 58]. U ileofemorální trombózy byla s úspěchem použita i lokální pulzní sprejová katetrová trombolýza prostřednictvím TNK [59]. Také byla s úspěchem vyzkoušena kombinace TNK s eptifibatem [57] i kombinace TNK s mechanickou trombektomií [60]. Zajímavá byla multicentrická studie, která úspěšně ověřila akceleraci trombolytické léčby HŽT ultrazvukem, přičemž jedním z užitých trombolytik byla i TNK [61]. Aplikace ultrazvuku vedla k rychlejšímu a dokonalejšímu zprůchodnění žilního uzávěru i redukci závažných krvácení.

U HŽT platí obecně totéž, co již bylo uvedeno u akutních tepenných uzávěrů.

Léčba kromě úvodního bolusu vyžaduje následné podání TNK v kontinuální infuzi, což eliminuje hlavní výhodu podání TNK oproti terapii tPA, a proto asi zatím léčba prostřednictvím TNK v této indikaci nedosáhla většího rozšíření.

Ischemické mozkové příhody

Reperfuzní terapie akutních ischemických mozkových příhod (IMP) je v současnosti jejich nejefektivnější léčbou. Obnovení krevního průtoku do ohrožené tkáně před vznikem infarktu redukuje velikost infarktu a zlepšuje klinické výsledky. Během posledního desetiletí se rozvoj reperfuzní terapie stal prokázanou léčebnou strategií u akutní IMP potvrzenou daty z výzkumu i klinických studií a ukazující dramatický benefit časné mozkové reperfuze [62] prostřednictvím intravenózní trombolytické léčby během prvních tří hodin od vzniku příznaků. V pilotní studii National Institute of Neurological Disorders and Stroke se ukázalo, že zhruba každý třetí pacient z této léčby profitoval, vyjádřeno přesně z každé tisícovky léčených u 323 pacientů byl zjištěn příznivý efekt [63]. Nicméně standardně prováděná reperfuzní strategie (řízená podle CT do tří hodin od vzniku příznaků a prostřednictvím intravenózní tPA) má mnoho omezení, jako je krátké léčebné okénko, dosažení rekanalizace v méně než 50 % (kompletní dokonce v méně než 20 %) a podstatné riziko tzv. hemoragické transformace. To jsou asi jedny z hlavních důvodů, proč v současné klinické praxi nejsou takto zatím léčena více než 3 % pacientů.

V současnosti probíhá řada dalších klinických studií, které se snaží tato ne zcela nepříznivá čísla zlepšit, a to především prodloužením terapeutického období na delší dobu než dosavadní tři hodiny. Jednou ze zkoumaných cest je použití nových trombolytik 3. generace, mezi než patří i tenektepláza [64], která má celou řadu výhodných vlastností oproti tPA, jako je delší poločas umožňující jednobolusové podání, vysoká fibrinová specifita vedoucí k rychlejší a kompletnější lýze trombu s menšími krvácivými komplikacemi, menší systémová aktivace plazminogenu a chybění prokoagulačního efektu, což může redukovat časné reokluze.

Zavedení léčby akutních IMP prostřednictvím TNK bylo silně motivováno příznivými výsledky laboratorních výsledků léčby IMP na králičích modelech [65– 67].

V pilotní studii se zvyšováním dávky bylo 75 nemocných s ischemickou mozkovou příhodou (IMP) léčeno intravenózní TNK během tří hodin od počátku potíží [68]. Byly podávány tři dávky TNK: 0,1, 0,2 a 0,4 mg/ kg. Nebyl pozorován žádný symptomatický případ nitromozkového krvácení během 72 hod po léčbě, ale nebyl také ani pozorován žádný vztah mezi dávkou a neurologickým zlepšením během prvních 24 hod.

V současnosti je TNK ověřována pro léčbu akutní IMP ve dvou rozsáhlejších randomizovaných studiích. Studie TNK‑ S2B (Study of Tenecteplase (TNK) in Acute Ischemic Stroke (SPOTRIAS) [69] byla zahájena v listopadu 2005 s cílem zahrnutí 600 nemocných s akutní IMP třemi rozdílnými dávkami tenekteplázy a kontrolní skupinou léčenou tPA během prvních 3 hod IMP. Dále probíhá multicentrická randomizovaná mezinárodní studie Tenecteplase For Ischemic Lacunar Stroke s jedním bolusem TNK 0,1 mg/ kg IV u nemocných do 6 hod od vývoje progrese příznaků mozkové příhody a do 24 hod od vzniku prvních příznaků [70].

Z nerandomizovaných významných studií nutno zmínit prospektivní studiii [71], která ukázala příznivé výsledky léčby TNK i v období tří až šesti hodin po vzniku akutní IMP, a tedy možnost podstatného rozšíření terapeutického okénka podáním TNK při přísných indikačních kriteriích, ovšem k potvrzení těchto výsledků bude nutná randomizovaná studie.

Zkoumají se i možnosti rozšíření časového terapeutického okénka při kombinaci TNK s blokátory glykoproteinových receptorů IIb/ IIIa [72], jakož i další hledání optimální adjuvantní terapie [73].

Jak ukazují některé práce [74], lze o podání TNK uvažovat i jako o „rescue“ terapii při selhání trombolýzy prostřednictvím tPA.

Všeobecně se na tomto poli doporučují další randomizované studie s TNK [75– 78], jakož i nutnost dalšího vývoje moderních trombolytik [79].

Lze shrnout, že léčba akutních IMP prodělává v současnosti bouřlivý rozvoj, kromě dalších trombolytik se zkouší také jejich nejrůznější kombinace s dalšími antikoagulačními a antitrombotickými léky i s mechanickými reperfuzními technikami [80– 81], avšak podrobnější rozbor této velmi rozsáhlé problematiky přesahuje rámec tohoto sdělení.

Závěr

Fibrin‑specifické trombolytikum třetí generace TNK je genetickým inženýrstvím vyvinutý mutant přirozeného aktivátou plazmigenu charaktarizované vysokou rezistencí k PAI‑ l. Jeho biologický poločas umožnuje účinnou a velmi výhodnou aplikaci formou bolusové injekce. Systematicky se užívá k léčbě AIM (STEMI), možnost bolusového podání z něj činí ideální trombolytikum pro přednemocniční léčbu. Bohužel Česká republika se po stránce moderních trombolytik a přednemocniční léčby AIM jejich prostřednictvím začíná blížit rozvojovým zemím, které na moderní farmakologickou léčbu postrádají finanční zdroje. Je to výrazný kontrast ve srovnání se sousedními zeměmi, kde je přednemocniční trombolytická léčba STEMI běžnou praxí i při současném rozvinutém programů transportů k primární CI, nehledě na Francii, kde je dokonale organizována a dosahuje vynikajících výsledků i ve srovnání s primární PCI. S netrpělivostí jsou proto očekávány výsledky studie STREAM, které by měly vyjasnit vztah a srovnat přínos přednemocniční trombolytické léčby TNK (a následné akutní PCI) a transportem k primární PCI v časných hodinách po vzniku AIM, a tak stanovit optimální reperfuzní strategii v tomto období.

Z dalších klinických indikací se TNK zatím sporadicky užívá k léčbě akutní PE, akutních arteriálních periferních uzávěrů a hluboké žilní trombózy. Zde jsou dosavadní výsledky příznivé, ale zatím postrádáme podporu randomizovanými klinickými studiemi. Velmi nadějné jsou výsledky trombolytické léčby prostřednictvím TNK u ischemických mozkových příhod, zde již randomizované studie probíhají.

doc. MUDr. Stanislav Janoušek, CSc.
Interní kardiologická klinika
FN Brno‑Bohunice
stanislavjanousek@hotmail.com