Akutní kardiogenní poškození jater a levosimendan

Souhrn

Srdeční selhání patří mezi závažné zdravotní problémy 21. století vedoucí zejména k častým rehospitalizacím, snižuje též kvalitu života a zhoršuje prognózu nemocných. Při progresi chronického srdečního selhání dochází často k narůstající neschopnosti srdce splňovat metabolické nároky většiny orgánů. Zatímco důsledky akutního srdečního selhání na renální funkce byly v literatuře mnohokrát popsány, komplexní popis dopadu akutního srdečního selhání na jaterní funkce v literatuře stále chybí. V léčbě akutního srdečního selhání můžeme využít hepatoprotektivní účinek levosimendanu, který spočívá pravděpodobně v jeho příznivém hemodynamickém působení podmíněném jeho specificky pozitivně inotropním a vazodilatačním efektem společně s přímým hepatocytárním působením se zvýšením metabolických a adaptačních rezerv hepatocytu.

Klíčová slova:
levosimendan – kardiohepatální selhání – akutní kardiogenní poškození jater

Úvod

Důsledky srdečního selhání na renální funkce byly v literatuře již popsány mnohokrát, komplexní popis dopadu srdečního selhání na jaterní funkce však v literatuře stále ještě chybí. Podobně jako již dnes dobře známému kardiorenálnímu syndromu je potřeba věnovat pozornost syndromu kardiohepatálnímu. V posledních letech bylo publikováno několik studií popisujících nepříznivý průběh onemocnění při rozvoji kardiorenálního syndromu společně s potenciálním řešením dalšího zhoršování renálních funkcí při léčbě srdečního selhání [1]. O zhoršení jaterních funkcí při srdečním selhání je však známo podstatně méně. Abnormality v jaterních funkcích přitom nejsou neobvyklým nálezem u pacientů se srdečním selháním a mohou být důsledkem jak zhoršené jaterní perfuze, tak zvýšeného tlaku v pravostranných srdečních oddílech. Mohou též být vyvolány druhotně vlivem hepatotoxických léků. Jednoznačný patofyziologický podklad ani klinický dopad srdečního selhání na zhoršení jaterních funkcí ale nebyl doposud popsán.

Patofyziologie akutního poškození jater

U pacientů s akutní dekompenzací srdečního selhání dochází relativně často nejen k poruše renálních funkcí na podkladě rozvoje kardiorenálního syndromu [2,3], ale také k rozvoji jaterní insuficience, kardiohepatálnímu syndromu, který může být podmíněn obdobnými patofyziologickými mechanizmy, tedy sníženým srdečním výdejem při levostranném srdečním selhání nebo městnáním ve velkém oběhu při převaze složky pravostranné. Při sníženém srdečním výdeji nedochází k významné jaterní insuficienci v důsledku relativní rezistence jater k ischemii na podkladě specifik jaterního oběhu, právě proto je však toto „pozdní“ hypoperfuzní poškození jater nepříznivou známkou závažnosti srdečního selhání významně zvyšující krátkodobou mortalitu pacientů, u nichž k němu při akutní dekompenzaci srdečního selhání došlo.

Akutní kariogenní poškození jater (acute cardiac liver injury – ACLI), které bylo dříve nazýváno též ischemickou hepatopatií, je často popisováno u pacientů se srdečním selháním, kteří dospěli do stadia akutní dekompenzace či kariogenního šoku, kdy nedostatečný srdeční výdej již nestačí zabezpečovat metabolické nároky hepatocytů. Přesto se ale dle dostupné literatury nejeví akutní změna v perfuzi hepatocytů při hypotenzi jako klíčová k rozvoji ACLI [4,5]. ACLI není dle některých studií jen důsledkem jednoho jediného hemodynamického postižení, ale spíše důsledkem kombinace hepatální kongesce při zvýšeném hepatálním tlaku a zhoršené hepatální perfuze [6,7]. Zvýšený centrální žilní tlak je přenášen hepatálními žilami do hepatálních venul. Důsledkem tohoto je pasivní kongesce jater se zvýšením hepatálního žilního tlaku, jenž může zhoršit dodávku kyslíku a živin do hepatocytů [8]. Následně dochází k nekróze hepatocytů a průniku na proteiny bohaté tekutiny do Disseho prostoru [8,9]. Žilní kongesce tak může vést ke zvýšené náchylnosti jaterní tkáně k poškození při snížené perfuzi. V patofyziologii vzniku ACLI existují též zmínky o nutnosti tzv. druhého úderu. Mezi pacienty, u nichž došlo v souvislosti s akutním srdečním selháním nebo septickým šokem ke vzniku ACLI, mělo 39–70 % pacientů již anamnézu chronického srdečního selhání [5,10,11].

Biochemické ukazatele akutního poškození jater

Při vzniku ACLI dochází k uvolnění jaterních enzymů jako odpověď na tkáňovou hypoxii a buněčnou smrt [5]. Typickými laboratorními známkami je mnohonásobný nárůst aminotransferáz (alaninaminotransamináza – ALT, aspartátaminotransamináza – AST) a laktát dehydrogenázy (LDH), typicky mezi 1. a 3. dnem po hemodynamické poruše [7,12,13]. S úpravou hemodynamiky se tyto změny obvykle upraví do normy v průběhu 7–10 dnů [4]. ALT hraje v laboratorní diagnostice důležitější roli pro svou jaterní specificitu, elevace AST může být zkreslena jejím extrahepatálním původem. Časný nárůst LDH je typickým znakem pro ACLI spolu s poměrem ALT/LDH < 1,5 [14]. Při městnání ve velkém oběhu při převaze pravostranné složky srdečního selhání dochází k překrvení a poškození centrilobulárních zón jaterních acinů, útisku žlučových kanálků, intra­lobulárních žlučovodů i žlučovodů portálních triád s následným rozvojem cholestázy s laboratorním korelátem – elevací alkalické fosfatázy (ALP). Na rozdíl od elevace trans­amináz při akutní dekompenzaci srdečního selhání není elevace ALP spojena se zvýšením krátkodobé mortality, přesto koreluje se sníženým dlouhodobým přežíváním pacientů se srdečním selháním. Laboratorní abnormity mohou také zahrnovat zvýšení hladiny gamma-glutamyltransferázy, bilirubinu a prodloužení protrombinového času [4,15,16]. Ve studii SURVIVE byly abnormální jaterní testy nalezeny u 46 % nemocných, z těchto mělo 11 % izolovanou abnormalitu v hladině ALP, 26 % izolovanou abnormalitu v transmaninázách a 9 % mělo abnormální jak hladinu ALP, tak transaminázy. Zvýšená hladina alkalické fosfatázy byla spojena s významnými známkami kongesce a zvýšením tlaku v pravostranných srdečních oddílech stejně tak se zvýšenou 180denní mortalitou. Zvýšené hodnoty transamináz byly spojeny s klinickými známkami hypoperfuze a zvýšenou 31- a 180denní mortalitou [12,17].

Histopatologie akutního poškození jater

Hlavní histopatologickou známkou ACLI je centrilobulární nekróza obkružující centrální vénu, tedy oblast s nízkou oxygenací. V závislosti na trvání ischemie může dojít k různému stupni nekrotického zborcení struktury kolem centrální vény [8,18]. Nekróza může být rozšířena i na hepatocyty střední zóny, zvláště při prolongované ischemii, přesto se zde zpravidla dominantně nevyskytuje. Přestože klinická a laboratorní data obvykle dostačují pro diagnózu, jaterní biopsie může být přínosná, zvláště když je nezbytné ozřejmit hlavní etiologii akutní elevace aminotransferas [19].

Příznaky a známky akutního poškození jater

Příznaky a známky jaterního poškození se mohou projevit s odstupem 2–24 hod. Patří mezi ně pocity plnosti břicha, časné sytosti, bolesti pravého epigastria, nechutenství, slabost, apatie, zmatenost, třes, hepatální koma a ikterus. Při narušené produkci koagulačních faktorů se může též rozvinout krvácivá diatéza v důsledku získané koagulopatie. Tyto abnormality vrcholí 1–3 dny po nástupu symp­tomů a u pacientů, kteří přežijí, odezní v průběhu 5–10 dnů po nástupu. Důležité ale je, že se tyto symptomy mohou objevit i při absenci otoků dolních končetin či ascitu (zvláště pak u mladších pacientů) a vést k podezření na srdeční selhání dokonce i při absenci typických známek a symptomů srdečního selhání [4,13,20,21].

Vliv akutního poškození jater na metabolizmus léků

Běžně užívané léky, jako jsou statiny, některá antiarytmika, antikoagulancia a antibiotika, se mohou u pacientů s ACLI hromadit až do toxických hladin, což může vést k jejich možným nežádoucím účinkům. Dalším teoretickým problémem nesouvisejícím s metabolizmem léčiv je dopad jaterní dysfunkce u pacientů léčených antikoagulancii. Hladiny protrombinu byly ve studiích sníženy až u 80 % pacientů s akutním a chronickým pravostranným srdečním selháním a nemohly být korigovány podáním vitaminu K [22–24]. Toto je třeba brát v úvahu při léčbě pacientů se srdečním selháním, u nichž je indikována antikoagulační terapie pro fibrilaci síní, přítomnost nitrosrdečních trombů či z jiných důvodů. Pokles v produkci koagulačních faktorů může potencovat účinek antagonistů vitaminu K (warfarinu) prodloužením protrombinového času. Stanovení hypokoagulace v důsledku nových antikoagulancií, jako je dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je složitější, proto je v klinické praxi užití nových antikoagulancií limitováno rozvojem hepatální insuficience a také naší neschopností přesně stanovit míru antikoagulace u těchto pacientů.

Diferenciální diagnostika akutního poškození jater

Pro existující heterogenitu v abnormalitách jaterních testů by měli být pacienti se srdečním selháním nejdříve vyšetřeni k vyloučení primárního hepatobiliárního onemocnění před přisouzením jaterního poškození srdečnímu onemocnění. Nutné je také myslet na hemachromatózu a amyloidózu, které mohou způsobovat jak postižení jater, tak i srdce.

Léčba akutního poškození jater

V případě akutního srdečního selhání či kardiogenního šoku komplikovaného ACLI je cílem terapie obnovení srdečního výdeje a současně snížení pravostranných plnicích tlaků. U pacientů se závažným chronickým srdečním selháním může být také vyžadována podpora srdečního výdeje, aby se zabránilo dalšímu zhoršení jaterních funkcí [25]. V léčbě akutního srdečního selhání můžeme využít celou řadu farmak včetně léků zvyšujících kontraktilitu myokardu za cenu zvýšení intracelulárního kalcia, které účinkují prostřednictvím cyklického adenosin monofosfátu (cAMP), tak například levosimendan, který působí jiným mechanizmem. Do skupiny pozitivně inotropních léků účinkujících prostřednictvím cAMP patří agonisté beta receptorů (např. dobutamin) a selektivní inhibitory fosfodiesterázy III (např. milrinon) [26].

Monitorace obnovy jaterních funkcí by měla být prioritní s příslušnou úpravou dávkování léčiv podléhajících jaternímu odbourávání, než dojde k úpravě jaterních funkcí.

Levosimendan

Levosimendan, kalciový sensitizér s duálním mechanizmem účinku zahrnujícím zvýšení citlivosti myocytárních kontraktilních proteinů, zejména troponinu C, k intracelulárním kalcio­­vým iontům a stimulaci otevření adenozintrifosfát-senzitivních draslíkových kanálů s následnou periferní vazodilatací, se stává stále častěji používaným lékem v terapii akutní dekompenzace srdečního selhání [27]. Jeho pozitivně inotropní efekt je nezávislý na cAMP. Levosimendan nezvyšuje absolutní koncentraci intracelulárního kalcia, čímž je významně eliminován proarytmogenní efekt a apoptóza kardiomyocytů. Působení levosimendanu tedy zvyšuje kontraktilitu myokardu bez ovlivnění diastolické relaxace (tzv. pozitivní lusitropní efekt) a bez zvýšení spotřeby kyslíku myokardem, čímž se zásadně odlišuje od jiných cAMP dependentních pozitivně inotropních léků. Od těchto léků se též liší svou farmakokinetikou. Levosimendan je metabolizován na dva aktivní metabolity OR-1896 a OR-1855 s poločasem okolo 80 hod, čímž je vysvětlen jeho prodloužený hemodynamický efekt [28]. Tvorba aktivních metabolitů je však velmi pomalá, maximálních koncentrací OR-1896 je dosaženo až s odstupem po skončení 24hodinové infuze levosimendanu. Renální nebo jaterní insuficience neprodlužují eliminaci levosimendanu ani jeho aktivních metabolitů. Efekt levosimendanu není zatížen vznikem tolerance a nebyl pozorován hemodynamický rebound fenomén po přerušení kontinuální infuze. Léčba levosimendanem je v současné době indikována u pacientů se symptomatickým snížením srdečního výdeje v důsledku systolické dysfunkce bez závažné systémové hypotenze.

Hemodynamický účinek levosimendanu u pacientů se srdečním selháním byl zkoumán v mnoha studiích. Tyto studie ukázaly, že podání levosimendanu je spojeno s významným poklesem tlaku v plicnici a v zaklínění a se zvýšením tepového a minutového srdečního výdeje ve srovnání s placebem [29,30]. Hemodynamický účinek levosimendanu byl také porovnáván se standardně používaným dobutaminem. Ve studii LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine Study) byl účinek levosimendanu na hemodynamiku větší než efekt dobutaminu a přetrvával na rozdíl od dobutaminu i za 6 hod po ukončení infuze. V této studii byla zjištěna také nižší 180denní mortalita pacientů léčených levosimendanem [31].

Hepatoprotektivní účinek levosimendanu

Hlavní hepatoprotektivní účinek levosimendanu spočívá pravděpodobně v jeho příznivém hemodynamickém působení podmíněném jeho specificky pozitivně inotropním a vazodilatačním efektem [27]. Obdobně působí levosimendan na úpravu renálních funkcí při rozvoji kardiorenálního syndromu. Dalším mechanizmem, kterým levosimendan příznivě ovlivňuje jaterní funkce, je přímé hepatocytární působení, tedy antioxidační a antiapoptické [32]. Toto je podmíněno stimulací otevření adenozintrifosfát-senzitivních draslíkových kanálů hepatocytárních mitochondrií s následným zlepšením jejich funkce, a tedy i zvýšením metabolických rezerv celého hepatocytu a následně jeho zvýšenou rezistencí k neurohormonálním a prozánětlivým mediátorům. Tyto mechanizmy působí synergicky a významně přispívají k navození a udržení jaterní homeostázy zlepšením jaterní perfuze, ale i následnou redukcí oxidačního stresu při možném jaterním poškození paradoxně právě při tomto zlepšení.

Závěr

Dopad srdečního selhání na jaterní funkce je znám po mnoho desetiletí. Stále ale existuje pouze limitované množství informací o přesných mechanizmech jaterního poškození při akutním srdečním selhání, o účinnosti léčby a o prognostickém dopadu. Mechanizmus hepatoprotektivního účinku levosimendanu není zatím zcela přesně objasněn. Předpokládá se ale, že spočívá v jeho příznivém hemodynamickém působení. Dalším mechanizmem, kterým levosimendan může příznivě ovlivnit jaterní funkce, je přímé hepatocytární působení, tedy antioxidační a antiapoptické. Tyto mechanizmy působí synergicky a významně přispívají k navození a udržení jaterní homeostázy zlepšením jaterní perfuze, ale i následnou redukcí oxidačního stresu při možném jaterním poškození paradoxně právě při tomto zlepšení.

Podpořeno Evropským regionálním fondem pro obnovu a rozvoj – Projekt FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/ 02.0123) a projektem MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Doručeno do redakce: 8. 11. 2013

Přijato po recenzi: 29. 11. 2013

MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.^1,2

MUDr. Jiří Hlásenský¹

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC^1,2

¹ Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

² Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

oludka@fnbrno.cz