Kontrola krevního tlaku v primární a sekundární prevenci cévní mozkové příhody

Souhrn

Primární a sekundární preventivní opatření významně snižují riziko vzniku cévní mozkové příhody. Hypertenze je jejím nejvýznamnějším rizikovým faktorem. Mírné snížení hodnot systolicko-diastolického krevního tlaku vede k 42% poklesu incidence cévní mozkové příhody. U pacientů, kteří již prodělali mozkovou příhodu, snižuje antihypertenzní léčba pravděpodobnost recidivy, a to i těch, jejichž krevní tlak je považován za normální. Důkazy pro takovou léčbu byly získány především pro kombinaci ACE inhibitoru s diuretikem. Použití blokátoru receptorů pro angiotenzin II v malé dávce se ukazuje jako bezpečné.

Klíčová slova:
hypertenze –  cévní mozková příhoda –  primární a sekundární prevence

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) představují velmi závažný zdravotnický problém. Po ischemické chorobě srdeční (ICHS) a nádorových onemocněních zaujímají třetí místo v pořadí nejčastějších příčin úmrtí. Prodělané onemocnění má vysokou invaliditu. V ČR v posledních letech incidence i úmrtnost na CMP mírně klesá. Pokles je způsoben zejména zlepšením léčby hypertenze s důslednější kontrolou krevního tlaku (TK) a ostatních rizikových faktorů kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Podílí se na něm i zlepšená péče –  vytváření iktových jednotek, rozvíjející se trombolytická a intervenční cévní léčba. Ischemický iktus nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) jsou tak jedním z hlavních prediktorů recidivy CMP, souhrnné riziko se za pětileté období udává 30– 40 %. Nemocní po CMP jsou rovněž ohroženi infarktem myokardu (IM)(15 %) a úmrtím z jiných vaskulárních příčin (15 %). Incidence mozkových příhod se v ČR pohybuje okolo 300/ 100 000 obyvatel. Recidiva v průběhu 5 let po první CMP se vyskytuje ve 20 %. Úmrtnost činí za 3 měsíce po CMP 15– 20 %. Počet invalidních lidí po CMP se pohybuje v rozmezí 20– 30 % [1]. Hypertenze je nejvýznamnějším rizikovým faktorem. Základní rizikové faktory iktu jsou uvedeny v tab. 1.

Primární prevence CMP

Vysoký TK je nejzávažnějším rizikovým faktorem ischemické i hemoragické CMP. Terapie hypertenze vede podle metaanalýz placebem kontrolovaných studií k 42% snížení všech fatálních a nefatálních CMP u systolicko-diastolické hypertenze a 30% snížení u izolované systolické hypertenze [2]. S rostoucím věkem se zvyšuje význam hodnoty systolického TK –  TKs (izolovaná systolická hypertenze), který odpovídá až za 60 % celkového rizika. Od věku 50 let je nejlepším prediktorem KV rizika hodnota TKs. Demograficky starších osob stále přibývá. Ve věku nad 65 let žilo v roce 2013 v ČR 1,8 milionu obyvatel (18 % populace). V roce 2050 je předpoklad, že to budou 3 miliony obyvatel. Prevalence hypertenze je ve věku nad 65 let 60– 70 %. Charakteristickým rysem hypertenze starších osob je snížení elasticity a poddajnosti velkých tepen, která vede ke zvýšení TKs a pulzního TK (rozdíl mezi TKs a diastolickým TK –  TKd) a ke snížení TKd. Ve velkých cévách dochází ke zvýšení obsahu kalcia a kolagenu a ke snížení elastinu v médii. Se vzrůstajícím věkem se tedy zvyšuje počet osob s izolovanou systolickou hypertenzí. Tito jedinci mají významně vyšší riziko vzniku CMP. Hypertenze a vysoký věk jsou spojeny také se zvýšeným výskytem poruchy kognitivních funkcí a demence. U 80letých jedinců je hypertenze v 90 % izolovaně systolická. Je často obtížné dosáhnout snížení hodnot TKs ke 140 mm Hg. V minulosti nebyly k dispozici data o pozitivním prospěchu snížení TKs v této věkové kategorii. V současnosti máme velmi pozitivní údaje ze studie HYVET. Léčba indapamidem a perindoprilem u 80letých hypertoniků snížila riziko celkové úmrtnosti o 21 % (p < 0,001), CMP o 39 % (p = 0,05) a srdečního selhání o 64 % (p < 0,001). Zároveň byl zaznamenán trend ke snížení rizika vzniku demence o 14 % (p = 0,21). Lze uzavřít, že i v této věkové skupině je léčba prospěšná, především kombinační terapie, protože 73 % nemocných bylo léčeno zároveň indapamidem a perindoprilem [3].

Větší užitek z léčby tedy mají starší nemocní a pacienti s cukrovkou [1,2]. Přehled největších studií systolicko-diastolické hypertenze a izolované systolické hypertenze u starších osob je uveden v tab. 2. Je třeba poznamenat, že na snížení výskytu iktu má vliv i léčba vysoce rizikových nemocných (věk nad 55 let, diabetes mellitus, ICHS, ischemická choroba dolních končetin a stav po CMP) s normálním výchozím TK, jak to bylo prokázáno ve studiích HOPE a pro sekundární prevenci ve studii PROGRESS [4,5]. Ve studii HOPE byl přidán k standardní léčbě ramipril 10 mg 1× denně nebo placebo. V léčené skupině byl snížen výskyt všech CMP o 33 %. Studie prokázala význam poklesu TK i u vysoce rizikových normotoniků v primární prevenci CMP. Z metaanalýz klinických studií vyplývá, že užitek ze snížení TK nastupuje rychle již během prvních 3 let od zahájení léčby [6]. Pomocí 24hodinového monitorování bylo prokázáno, že jedinci s výrazným ranním vzestupem TK mají významně zvýšené riziko CMP. Kario et al sledovali 519 starších hypertoniků po dobu více než 3 let. Ti z nich, kteří měli nejvyšší vzestup TK v průběhu 2 hod po probuzení ve srovnání s tlakem během spánku, měli významně vyšší výskyt CMP [7].

Podle doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze –  verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi“ je obecným cílem snížit riziko vzniku KV příhod. Co se týká cílového TK, je obecnou zásadou jej snížit pod hodnotu 140/ 90 mm Hg u všech pa­cientů s hypertenzí [8]. Je zdůrazněna léčba izolované systolické hypertenze. Preferována jsou antihypertenziva s 24hodinovým účinkem podávaná 1× denně. Je kladen důraz na včasné zahájení terapie, kombinační léčbu a dosažení cílových hodnot [2,8]. Otázkou, zda snižováním TK na velmi nízké hodnoty můžeme nemocnému zvýšit riziko KV příhod –  tzv. fenomén J křivky, zůstává předmětem diskuzí. Tento jev je nejpravděpodobnější u nemocných s pokročilou aterosklerózou, kde teoreticky hrozí hypoperfuze koronárního řečiště, avšak ani u těchto nemocných nejsou výsledky studií jednoznačné [9,10]. Optimální cílový TK z hlediska výskytu CMP byl ve studii HOT (Hypertension Optimal Treatment) u hypertoniků průměrného věku 65 let TKs = 142 mm Hg a TKd < 80 mm Hg [11]. U starších nemocných a u jedinců se závažným aterosklerotickým postižením mozkových tepen je nutno myslet na možnost ortostatické a epizodické noční hypotenze. Terapie by měla být šetrná, nižšími dávkami a TK by měl být snižován postupně. Nevhodné jsou medikamenty vyvolávající posturální hypotenzi (prazosin, guanetidin, přímé vazodilatátory, vysoké dávky diuretik) a léky zhoršující kognitivní funkce (centrální α-2-agonisté) [12].

V terapii hypertenze je možno použít všech pět základních tříd léků –  diuretika, betablokátory, blokátory kalcia, ACE inhibitory (ACEI), sartany) –  nebo jejich kombinaci s přihlédnutím na přidružená onemocnění a specifická doporučení. Podle metaanalýz klinických studií srovnávajících jednotlivé skupiny léků je patrné, že v prevenci CMP nezáleží na volbě jednotlivého typu léku, ale na absolutní hodnotě poklesu TK dosaženého léčbou [1,13].

Na druhé straně bylo prokázáno, že jednotlivé skupiny léků mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určité nemocné. Staessen et al provedli metaanalýzu všech studií u hypertenze, kde byly srovnány jednotlivé skupiny léků. Prokázali, že v prevenci mozkových příhod jsou nejúčinnější blokátory vápníku, které snižují výskyt CMP asi o 10 % více než klasická antihypertenziva (thiazidová diuretika a betablokátory) [13]. V současnosti máme řadu pozitivních výsledků s novějšími léky (indapamid, perindopril, studie PROGRESS, ADVANCE, HYVET), losartan (studie LIFE) [4,5,14,15]. Jasné však je, že kombinační léčba preparáty z různých skupin antihypertenziv má své výhody: příznivé účinky jednotlivých léků se mohou doplňovat, a tím můžeme snáze dosáhnout normalizace TK. Na základě těchto studií můžeme říct, že novější antihypertenziva (a navíc v kombinaci) jsou nejlepší volbou u nemocných s vysokým KV rizikem.

Cukrovka zvyšuje riziko CMP 2,5– 4× oproti populaci bez poruchy glycidového metabolizmu. Antihypertenzní léčba diabetika přináší výrazně větší užitek než léčba nediabetika [16,17]. Cílový TK je doporučován okolo 140/ 80– 85 mm Hg [2]. Všichni, i normotenzní diabetici s mikroalbuminurií a/ nebo proteinurií by měli být léčeni ACEI. ACEI, případně sartany jsou také lékem první volby u diabetika s hypertenzí, případně jejich kombinace s malou dávkou diuretika nebo kalciového blokátoru u nonrespondentů [2,4]. Ve studii UKPDS se nepodařilo těsnou kontrolou glykemie snížit výskyt CMP, prokázáno bylo významné snížení rizika mikro- a makrovaskulárních komplikací [17]. Zdá se, že noční hypoglykemie mohou způsobovat poruchu cirkadiánního rytmu hodnot TK ve smyslu snížení dopingu, a mít tak negativní vliv na KV onemocnění [18]. Podle výsledků mnoha studií s ACEI, sartany, ale i blokátory kalciového kanálu se prokázalo, že léčba hypertenze k cílovým hodnotám snižuje výskyt nově zjištěného diabetu [19].

Další otázkou je, jaké jsou optimální hodnoty TKs u diabetiků ve vztahu k CMP. Evropské doporučené postupy pro léčbu hypertenze z roku 2012 uvádějí u hypertoniků s diabetem snížení TKs < 140 mm Hg. Toto doporučení se opírá zejména o výsledky randomizované prospektivní studie ADVANCE. V této studii, kde byli pa­cienti léčeni fixní kombinací perindopril/ indapamid, došlo u diabetiků k dosažení průměrných hodnot TK 135/ 74 mm Hg. V léčené větvi poklesl TK oproti placebu o 5,6/ 2,2 mm Hg. Celková mortalita poklesla o 14 %, KV úmrtí o 18 % [14]. Následovalo další sledování pacientů ve studii ADVANCE a po 6 letech byly publikovány nové výsledky studie ADVANCE-ON, kde byl prokázán další benefit v léčené skupině oproti placebu v celkové mortalitě o 9 % a v KV mortalitě o 12 % [20]. Studie ACCORD pak řešila otázku, zda snížení TKs < 120 mm Hg povede k většímu poklesu KV komplikací u diabetiků oproti snížení TKs jen k hodnotám < 140 mm Hg (graf 1) [21]. Snížení TKs < 120 mm Hg (průměr v průběhu léčby 119,3/ 64,4 mm Hg) nevedlo k významnému snížení kombinovaného primárního cílového ukazatele studie (nefatální infarkty myokardu plus nefatální CMP plus KV úmrtí) ani k poklesu KV nebo celkové mortality oproti standardní léčbě (průměr TK v průběhu léčby 133,5/ 70,5 mm Hg). Výskyt CMP však významně poklesl ve skupině s cílovým TKs < 120 mm Hg. Snižování TKs na hodnoty nižší než 130 mm Hg není opodstatněno u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu z důvodu rizika zvýšení celkové a KV mortality. U pacientů s vysokým rizikem CMP, tj. především u starších pacientů a u osob po prodělané CMP, je vhodné snížit TKs ke 130– 139 mm Hg. Přehodnocení evropských doporučených postupů pro léčbu hypertenze, uveřejněné v roce 2009, doporučilo za cílové hodnoty TKs u diabetiků 130– 139 mm Hg, odpovídající výsledkům studie ADVANCE [22].

Sekundární prevence CMP

V rámci sekundární prevence, tj. po prodělané CMP, je zapotřebí taktéž důsledně léčit hypertenzi, protože se odhaduje, že asi 7 % nemocných po prodělané CMP nebo tranzitorní mozkové ischemii má recidivu do 1 roku.

Již Doporučení ESH-ESC 2007 přineslo důkazy, že antihypertenzní terapie je prospěšná u pa­cientů, kteří prodělali mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku. To vycházelo s výsledků dvou dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studií –  PATS, kde byl použit indapamid [23], a studie PROGRESS, kde byl podáván ACEI perindopril často v kombinaci s indapamidem [5,24]. V obou studiích došlo k 30% snížení recidivy CMP v aktivně léčeném rameni. Studie dále prokázaly, že prospěch z léčby měli nejen pacienti s hypertenzí, ale i pa­cienti normotenzní. Do studie PROGRESS bylo zařazeno přes 6 000 nemocných po prodělané CMP. Průměrná doba sledování byla 4 roky. Pokud nemocný užíval nějakou antihypertenzní léčbu, pak testovaná léčba byla podávána navíc ke stávající medikaci. U jedinců na aktivní léčbě se vyskytlo o 28 % méně recidiv CMP než v kontrolní skupině. Tento pokles byl zaznamenán jak u nemocných, kteří podle vstupního TK byli klasifikování jako hypertenzní, tak u těch, kteří měli TK v normálním rozmezí. Pokles rizika byl největší pro hemoragické cévní příhody, protože tyto jsou nejvíce závislé na TK.

Doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2012 uvádí, že nemocní po prodělané CMP mají výrazný prospěch z přísné kontroly TK. Předpokládáme, že cílová hodnota se pohybuje kolem 130– 139/ 80– 89 mm Hg [8]. Pokud nemocný dobře snáší léčbu ACEI, má být vždy zvažováno časné zahájení kombinační terapie s diuretikem. Taktéž studie HOPE prokázala účinnost léčby ACEI ve srovnání s placebem v podskupině pacientů, kteří prodělali CMP [4]. Další analýza studie PROGRESS ukazuje, že příznivý dopad léčby hypertenze zahrnuje jak pacienty s ischemickou, tak s hemoragickou CMP a že rozsah poškození je úměrný velikosti poklesu TK [24]. V této studii kombinace perindoprilu a indapamidu snížila TK o 12,3 mm Hg a incidenci CMP o 43 % (36 % ischemická CMP a 76 % hemoragická CMP), zatímco perindopril samostatný způsobil pouze malé snížení TKs a nesignifikantní snížení CMP o 5 %. V současné době máme také data o vlivu AT1-blokátorů. V podskupině studie SCOPE se ukázalo signifikantní snížení CMP a KV příhod u pacientů s prodělanou CMP, kteří byli randomizováni pro léčbu candesartanem ve srovnání s kontrolní skupinou na placebu [25]. Ve studii MOSES [26] u hypertenzních pacientů po prodělané cerebrovaskulární příhodě incidence KV příhod poklesla o 31 % při léčbě AT1-blokátorem eprosartanem ve srovnání s blokátorem kalciového kanálu nitrendipinem, ale snížení výskytu recidivy CMP o 12 % nedosáhlo hladiny statistické významnosti. Ve studii PRoFESS byl použit telmisartan v dávce 80 mg denně proti placebu [27]. V této studii byly také souběžně testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď 2× denně podávaná kombinace 25 mg aspirinu a 200 mg dipiridamolu nebo 1× denně podaný klopidogrel v dávce 75 mg. Základním kritériem pro zařazení byla prodělaná recentní CMP ischemického původu. Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Jedinci byli sledováni v průměru po dobu 30 měsíců. Na konci sledování užívalo studijní medikaci více než 70 % nemocných v obou větvích. Rozdíl v TKs mezi těmito dvěma skupinami byl 5,4 mm Hg po měsíci léčby a 3,8 mm Hg v 1 roce. Primárním cílem studie bylo snížení pravděpodobnosti recidivy CMP. Pokles relativního rizika fatální nebo invalidizující CMP byl v aktivně léčené větví 33 %, ischemická CMP poklesla o 24 %, hemoragická o 50 % a všechny CMP o 28 %. Rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný. Studie PRoFESS tedy přinesla určité zklamání. Podstatným rozdílem mezi studií PROGRESS a PRoFESS je délka trvání studie. Studie PRoFESS trvala v průměru 2,5 roku, studie PROGRESS 4 roky. Vzhledem k tomu, že ani ve studii PROGRESS nebyl žádný efekt aktivní léčby ve výskytu CMP v prvních 6 měsících, je doba sledování zásadní, protože preventivní účinek léčby se projeví teprve po delší době léčby. V obou studiích byl také sledován vliv léčby na vznik demence. Studie PROGRESS prokázala pozitivní vliv perindoprilu/ indapamidu oproti placebu na poškození kognitivních funkcí (v celé studii o 31 %, bez prodělané druhé CMP o 50 % a po prodělané CMP o 16 %). Ve studii PRoFESS telmisartan oproti placebu statisticky významný efekt neprokázal. Je nutné ovšem opět uvážit dobu trvání studie 4 vs. 2,5 roku [5,27]. Studie SPS3 (The secondary prevention of small subcortical strokes) byla randomizovaná studie, která srovnávala dvě cílové hodnoty: TKs < 130 mm Hg s tlakem vyšším 130– 149 mm Hg u pacientů s recentním lakunárním infarktem. Výsledkem bylo jen nesignifikantní snížení jak CMP, tak složeného cíle z IM a smrti z vaskulárních příčin [28]. V letošním roce byl publikován vztah mezi dosaženým TK a recidivou CMP vyjádřený J křivkou, kdy nejnižší riziko je při TKs a TKd 124/ 67 mm Hg [29].

Přestože význam snížení TK se jeví velice dobře prokázán, srovnatelný efekt léčby různými antihypertenzivy v prevenci recidivy CMP vyžaduje další data. Existují rozdíly mezi jednotlivými antihypertenzivy v dosažení adekvátního snížení TK po celých 24 hod (tzv. trough/ peak poměr –  poměr snížení TK v době nejvyššího účinku léku, obvykle 3– 6 hod po podání a snížení TK na konci dávkovacího období ve 24. hodině po požití). Jeden z nejlepších poměrů trough/ peak mezi blokátory renin-angiotenzinového systému má perindopril. Taktéž mezi diuretiky, která byla výše často zmiňována, existují rozdíly. Novější indapamid má dostatečný 24hodinový efekt, neutrální metabolické vlastnosti a kromě mírného diuretického i vazodilatační efekt. Nejnovější studie i metaanalýzy ukazují lepší 24hodinový účinek chlorthalidonu oproti hydrochlorothiazidu [30,31]. Z kalciových blokátorů má nejlepší trough/ peak poměr amlodipin, který je používán ve většině moderních fixních kombinací. Fixní kombinace přispívají ke zjednodušení léčby pro lékaře i pacienta, zlepšují přístup k léčbě a dosažení cílových hodnot TK. Na základě výše uvedených klinických studií je v primární i sekundární prevenci CMP velmi vhodná fixní kombinace perindopril/ indapamid nebo perindopril/ amlodipin. Na trhu existují i další fixní kombinace ACEI a sartanů s diuretiky a kalciovými blokátory. K dispozici je i trojkombinace perindopril, indapamid a amlodipin.

Dlouhodobá hypertenze akceleruje aterosklerotický proces s remodelací cév, a tím přispívá k tvorbě asymptomatických lézí v bílé hmotě a vzniku lakun. Hypertenze také akceleruje tvorbu mikroaneuryzmat a indukuje časné kognitivní postižení. Asistuje nejen při vzniku ischemického nebo hemoragického iktu, ale i demence. V poslední verzi Doporučení České společnosti pro hypertenzi se objevuje pojem subklinická orgánová poškození, kde je vymezen i vztah hypertenze k mozkové tkáni (graf 2).

Závěr

Prevence CMP se opírá zejména o léčbu hypertenze. Léčebné úsilí se posouvá již do prevence subklinických orgánových poškození mozku, který je nejčastěji poškozen hypertenzí ve srovnání s ostatními cílovými tkáněmi. Nejde jen o snížení následného výskytu CMP, ale i ovlivnění kognitivních funkcí a demence. V primární i sekundární prevenci je třeba zvýšit úsilí o dosažení cílového TK. Lepší situace je v ovlivnění TKd než TKs. Jednotlivé skupiny antihypertenziv mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určitý typ pacientů, jak to vyplývá z uvedených studií. Důležité je využívat kombinační léčby k dosažení cílových hodnot.

Podpořeno specifickým výzkumem MUNI/A//0949/2016.

Doručeno do redakce: 18. 5. 2017

Přijato po recenzi: 29. 5. 2017

prof. MU Dr. Miroslav Souček, CSc.

www.fnusa.cz

miroslav.soucek@fnusa.cz