Srdeční frekvence a kardiovaskulární riziko: Co říká studie BEAUTIFUL

Souhrn

Studi e BEAUTIFUL prokázala, že ivabradin, i když byl nejčastěji podáván v kombinaci s betablokátory, statisticky významně snížil u nemocných s ICHS se zhoršeno u funkcí levé komory se vstupní srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/ min potřebu hospitalizace pro fatální i nefatální infarkt i potřebu koronární revaskularizace. Dále prokázala, že výše srdeční frekvence je u sledované populace nemocných významným prog­nostickým znakem, kterému je vhodné věnovat systematicko u pozornost. Dalším významným zjištěním je i skutečnost, že ivabradin jako lék, jehož účinnost je vázána na schopnost snižovat srdeční frekvenci, lze bezpečně kombinovat s betablokátory, jež dosud patří u nemocných s ICHS mezi základní léky.

Klíčová slova:
ivabradin –  srdeční frekvence –  betablokátory

Úvod

Srdeční frekvence je nejčastěji zjišťovaný objektivní údaj při každém lékařském vyšetření. Na její hodnotu můžeme nahlížet různě, nejméně trojím způsobem: Očima učebnicové po učky je rozsah normální klidové srdeční frekvence (SF) 60– 90 tepů/ min. Vlastní zkušenost nás jistě každého po učila, že už při klidové SF vyšší než 76– 80 tepů/ min si klademe otázku po příčině, protože obvyklá SF zdravého a zejména tělesně aktivního člověka je nejčastěji mezi 60– 70 tepy/ min, u pravidelně sportujících mezi 50– 60 tepy/ min. Problematiku techniky měření SF i interpretace nálezů v populaci u nás velmi pěkně shrnul J. Hradec, na jehož přehled odkazuji [1].

Narůstající okruh kardi ovaskulárních léků, které snižují SF, a zejména začátek po užívání nové kategori e anti anginózního přípravku iva­bradinu výrazně zvýšil zájem o správno u interpretaci významu SF. První po učení poskytly retrospektivní studi e dostatečně početných so uborů zdravých jedinců, které kupříkladu ve Francii a v Itálii prokázaly, že celková i kardi ovaskulární mortalita sto upá s narůstající SF [2,3]. Pozdější a podrobnější analýza ukázala, že s narůstající klidovo u SF i ve zdravé populaci roste zejména riziko náhlé srdeční smrti a v populaci seni orů je vyšší klidová SF při vstupním vyšetření spojena s kratší délko u přežití [4]. Podobné údaje jso u známé pro nemocné s ischemicko u chorobo u srdeční [5] a u nemocných s hypertenzí [6].

Příznivý vliv léků snižujících SF na celkovo u a kardi ovaskulární mortalitu je znám delší dobu. Jako jedna z prvních to prokázala studi e DAVIT II pro verapamil u nemocných s ischemicko u chorobo u srdeční (ICHS) s dobro u systolicko u funkcí levé komory [7]. Pro po užití betablokátorů u nemocných s ICHS a se srdeční insufici encí je literatura velmi obsáhlá (např. [8– 13]). Nejnovějším z této skupiny léků je ivabradin, selektivní inhibitor If (f = zvláštní, funny) pro udu v buňkách sino atri álního uzlíku [14]. Ten dosahuje anti anginózního účinku srovnatelného s ostatními „tradičními“ anti anginózními léky prostým snížením tepové frekvence léčených osob (ovšem se zachovaným sinusovým rytmem) a je v so učasnosti v léčbě námahové anginy pectoris alternativo u betablokátorů.

Studi e BEAUTIFUL

Studi e BEAUTIFUL (morBidity- mortality EvAlUaTi on of the If inhibitor ivabradine in pati ents with coronary dise ase and leFt ventricULar disfuncti on) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studi e s paralelními skupinami nemocných, jejímž cílem bylo srovnání účinku ivabradinu a placeba přidaných ke standardní medikamentózní léčbě nemocných s ICHS se zhoršeno u systolicko u funkcí levé komory na kardi ovaskulární mortalitu a další kardi ovaskulární příhody [15,16]. V letech 2004– 2007 takto bylo do studi e zařazeno celkem 10 917 paci entů starších 55 let (nebo di abetiků starších 18 let) s prokázano u ICHS, stabilní na léčbě nejméně jeden měsíc před zařazením, s EF < 40 %, se zachovaným sinusovým rytmem a s SF odečteno u z elektrokardi ogramu nejméně 60 tepů/ min [17]. Nemocní byli zařazováni po dobu tří let. Počet nemocných dovolil, aby vliv léčby v placebové větvi i ve větvi ivabradinu byl hodnocen separátně pro skupinu nemocných se vstupní SF < 70 tepů/ min a  ≥ 70 tepů/ min [19].

Demografické parametry paci entů v placebové větvi i ve větvi s ivabradinem byly srovnatelné, kromě ivabradinu užívali paci enti všechny léky, jež jso u běžně po užívané při ICHS [18]. Zejména je důležité, že 87 % všech nemocných užívalo ně­kte­rý z betablokátorů, nejčastěji metoprolol, carvedilol a bisoprolol v obvyklých dávkách, jejichž výše nebyla před zařazením do studi e omezována (tab. 1). Ivabradin byl paci entům v aktivní větvi podáván v počáteční dávce 5 mg dvakrát denně, s možností dávku zvýšit až na 7,5 mg dvakrát denně. Z řady důvodů však bylo této cílové dávky dosaženo jen u 40 % účastníků studi e. Sledovanými parametry studi e (primární kombinovaný parametr) byly: kardi ovaskulární mortalita, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci. Nemocní byly do studi e zařazováni po dobu tří let, medi án délky sledování byl 19 měsíců, nejdelší doba sledování byla 35 měsíců.

Výsledky

Placebová větev

Výsledky sledování 5 438 nemocných hodnocené zvlášť pro paci enty se vstupní SF < 70 tepů/ min a SF ≥ 70 tepů/ min poskytly prospektivní údaje o významu srdeční frekvence jako rizikového faktoru kardi ovaskulárních příhod, kardi ovaskulárních úmrtí, jako faktoru predikujícího potřebu hospitalizace pro srdeční insufici enci a potřebu hospitalizace pro akutní srdeční infarkt (obr. 1– 4). Z obr. 1 je zřejmé, že relativní riziko všech kardi ovaskulárních příhod bylo u nemocných s počáteční SF ≥ 70 tepů/ min o 34 % vyšší než u osob s SF < 70 tepů/ min, stejně i relativní riziko kardi ovaskulárních úmrtí bylo u jedinců s vyšší SF o 34 % vyšší, potřeba hospitalizace pro srdeční insufici enci byla o 53 % vyšší a potřeba hospitalizace pro akutní srdeční infarkt byla o 46 % vyšší.

Účinky ivabradinu

Ivabradin byl podáván v průběhu studi e dvakrát denně, počáteční dávka byla 2 × 5 mg denně, cílové dávky 2 × 7,5 mg denně dosáhlo, jak už jsem uvedl, jen 40 % účastníků studi e. SF po ivabradinu klesala rychle v obo u podskupinách (SF < 70 tepů/ min a ≥ 70 tepů/ min), již při první návštěvě po 14 dnech medikace je zřetelný pokles (obr. 5– 6). Z obo u grafů je rovněž zřejmé, že vstupní rozdíl SF mezi placebovo u skupino u a paci enty léčenými ivabradinem se v průběhu sledování ve studii poněkud zmenšoval. Tato skutečnost není obrazem slábno ucího účinku ivabradinu, ale toho, že (v so uladu s protokolem studi e) nemocní, kterým poklesla SF na hodnotu ≤ 50 tepů/ min, byli ze studi e vyřazeni. Výskyt primárního sledovaného ukazatele (endpo intu) studi e –  kombinace kardi ovaskulární mortality, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci –  se významně nelišil v ivabradinové a placebové větvi studi e, ani při separátním hodnocení v populaci jedinců s SF ≥ 70/ min (obr. 7–8). Při odděleném hodnocení druhotných ukazatelů ve skupině nemocných s SF ≥ 70 tepů/ min však je zřejmé, že ivabradin snížil potřebu hospitalizace pro fatální a nefatální srdeční infarkt o 36 % (obr. 9) i nutnost koronární revaskularizace o 30 % (obr. 10) a dále snížil i nutnost hospitalizace pro akutní infarkt a nestabilní anginu pectoris o 22 % (P 0,023) a hospitalizace pro infarkt, nestabilní anginu pectoris a revaskularizaci o 23 % (P 0,009) [19].

Důvody přerušení léčby ivabradinem

Účast ve studii byla předčasně ukončena u 2 384 jedinců, z toho u 1 526 účastníků v ivabradinové a u 856 osob v placebové větvi. Nejčastější příčino u předčasného ukončení účasti ve studii byla bradykardi e u 12,8 %, i když asymptomatická u 10,2 % a jen u 2,7 % symptomatická. Zrakové potíže byly naproti tomu příčino u ukončení studi e jen u 0,5 % ve skupině s ivabradinem a v 0,2 % ve skupině s placebem (tab. 2).

Komentář

Výsledky studi e BEAUTIFUL byly prezentovány na kongrese Evropské kardi ologické společnosti v Mnichově v letošním roce a byly očekávány s velkým napětím. Co tedy studi e BEAUTIFUL říká. Především je první prospektivní studi í, která u osob s ICHS se zhoršeno u systolicko u funkcí levé komory potvrdila význam SF v predikci kardi ovaskulárních příhod so uhrnně, kardi ovaskulárních úmrtí, potřeby hospitalizace pro srdeční insufici enci, pro akutní srdeční infarkt i potřeby koronární revaskularizace. V tom navazuje na starší retrospektivní studi e [5] a přináší cenné po učení, že zjištění a hodnocení SF u našich nemocných je třeba věnovat velko u pozornost. Ve výskytu primárního sledovaného ukazatele, tedy kardi ovaskulární mortality, hospitalizace pro akutní infarkt myokardu a hospitalizace pro novo u nebo zhoršeno u srdeční insufici enci nebyl nalezen rozdíl mezi nemocnými na ivabradinu a na placebu. Nabízejí se dvě myšlenky: 1. Čím si lze tuto skutečnost vysvětlit? 2. Znamená to selhání účinnosti ivabradinu? Objasňování příčin shodného výskytu prvotního sledovaného v placebové a v ivabradinové větvi studi e parametru bude jistě věnována separátní publikace. Zde jen zdůraznění ně­kte­rých skutečností, jež moho u mít na tuto skutečnost vliv:

1. Podle protokolu studi e byla účast ve studii předčasně ukončována vždy, když paci entům klesla SF na hodnotu ≤ 50 tepů/ min. Takto byli ze studi e eliminováni všichni paci enti, kteří na podávání ivabradinu a dalších léků re agovali nejvýrazněji a u nichž by ovlivnění prvotního sledovaného parametru te oreticky mohlo být nejvýraznější.
2. Dávka ivabradinu nebyla studi í striktně předepsána, byla ponechána na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. To způsobilo, že ve studii byly nejčastěji po užívány nižší než optimální dávky ivabradinu. V průměru celé studi e bylo dosaženo dávky ivabradinu 6,18 mg dvakrát denně, plánované plné dávky ivabradinu 7,5 mg dvakrát denně dosáhlo jen 40 % všech účastníků studi e.
3. Jak již bylo uvedeno, 87 % účastníků studi e, jimž bylo podáváno placebo či ivabradin, užívalo ně­kte­rý z betablokátorů, a to v plné obvyklé dávce. Je tedy otázko u, jak dalece se schopnost ivabradinu ovlivnit prvotní sledovaný parametr mohla na tomto pozadí účinku betablokátorů projevit. Zejména analýza této otázky jistě poskytne zajímavé informace.

Závěr

Výsledky studi e BEAUTIFUL však v žádném případě neznamenají selhání účinnosti ivabradinu. Jak je zřejmé z obr. 9 a 10, jeho účinek přinesl v podskupině paci entů se vstupní SF ≥ 70 tepů/ min statisticky vysoce významné 36% snížení potřeby hospitalizace pro fatální a nefatální srdeční infarkt a 30% snížení potřeby koronární revaskularizace. Obě tyto skutečnosti jen podtrhují, že i za podmínek kombinace s betablokátory přináší léčba ivabradinem nemocným významné zlepšení prognózy i zlepšení kvality života. Za neméně důležito u skutečnost považuji konečně i to, že studi e BEAUTIFUL prokázala, že i u nemocných s ICHS se zhoršeno u funkcí levé komory lze kombinovat léčbu ivabradinem s léčbo u betablokátory a že je tato kombinace pro nemocného bezpečná.

Doručeno do redakce 23. 10. 2008

Přijato k otištění po recenzi 12. 11. 2008

prof. MUDr. František Kölbel, DrSc.

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

frantisek.koelbel@lfmotol.cuni.cz