Levosimendan u pacientů s mechanickou srdeční podporou

Souhrn

Kalciový senzitizér levosimendan je nejnovější inotropní látkou uvedenou do klinické praxe. Patří mezi inodilatátory, tzn. že zvyšuje kontraktilitu myokardu a zároveň vede k vazodilataci v plicním a systémovém krevním řečišti. Má výhodnou farmakokinetiku s aktivním metabolitem. Všechny tyto vlastnosti jsou využívány u pacientů před, během i po implantaci různých typů mechanických srdečních podpor.

Klíčová slova:
levosimendan –  srdeční selhání –  mechanické srdeční podpory

Úvod

Levosimendan je nejnovější inotropní látkou uvedenou do klinické praxe. Patří mezi inodilatátory, tzn. že zvyšuje kontraktilitu myokardu a zároveň vede k vazodilataci v systémovém a plicním krevním řečišti. Má výhodné farmakokinetické vlastnosti, protože jeden z metabolitů, označovaný OR-1896, má stejné farmakodynamické účinky jako levosimendan [1]. I když pouze asi 5 % levosimendanu je metabolizováno na OR-1896, díky jeho velmi nízké vazbě na proteiny (40 % vs 98 % u levosimendanu) je hemodynamický účinek významný i při relativně nízké plazmatické koncentraci [2]. Zatímco poločas levosimendanu je 1– 1,5 hod, poločas metabolitu OR-1896 je výrazně delší (~75 hod); důsledkem je přetrvávání kardiovaskulárních účinků levosimendanu i po ukončení 24hodinové infuze, a to až po dobu 7– 9 dnů [3].

Základními fyziologickými účinky levosimendanu jsou zvýšení kontraktility myokardu (mechanizmem je senzitizace troponinu C k molekulám kalcia), vazodilatace v plicním a systémovém krevním řečišti (v důsledku aktivace draslíkových, na ATP závislých [K+_ATP] kanálů v buněčné membráně hladkých svalových buněk cévní stěny) a navození vyšší odolnosti myokardu vůči různým patologickým inzultům (kardioprotekce v důsledku aktivace K+_ATP kanálů v mitochondriální membráně kardiomyocytů) [4]. In vitro vedou vyšší koncen­trace také k inhibici fosfodiesterázy III (PDE III), a tím ke zvýšení intracelulární koncentrace cyklického adenozinmonofosfátu [4].

Levosimendan v kardiochirurgii

Kardiochirurgický výkon spojený s použitím mimotělního oběhu (MO) a globálním ischemicko‑reperfuzním poškozením myokardu (příčná svorka na aortě) způsobuje tranzitorní omráčení (stunning) myokardu. To je důvodem relativně časté potřeby aplikace inotropních látek u pacientů podstupujících tyto výkony. U rizikových pacientů, např. s výrazně omezenou systolickou funkcí, může být levosimendan podáván již před operací. Randomizovaná prospektivní studie 24 pacientů prokázala, že aplikace levosimendanu (bolus 12 µg následovaný infuzí v dávce 0,2 µg/ kg/ min 24 hod před kombinovanými kardiochirurgickými operacemi) v porovnání s placebem vedla k vyššímu srdečnímu výdeji v prvních čtyřech dnech po výkonu a udržení ejekční frakce levé komory (EF LK) [5].

Na operačním sále je možné zahájit aplikaci levosimendanu před MO, během MO nebo ve fázi odpojování od MO. Další možností je podávání levosimendanu až po kardiochirurgickém výkonu, kdy se velmi často využívá kombinace s dalšími inotropiky, jejichž mechanizmus účinku se liší od levosimendanu; v indikovaných případech je možné kombinovat levosimendan s katecholaminy stimulujícími ß‑adrenergní receptory (např. dobutamin) a inhibitory PDE III (např. milrinon). V retrospektivní analýze našeho souboru 10 pacientů s EF LK ≤ 30 %, u kterých byla aplikace levosimendanu zahájena po úvodu do celkové anestezie (bolus 24 µg/ kg a infuze 0,1 µg/ kg/ min po dobu 24 hod), došlo ke zlepšení hemodynamických parametrů (vzestup srdečního výdeje beze změny srdeční frekvence); v porovnání s historickou kontrolní skupinou 12 pacientů, u kterých byla zahájena inotropní podpora kombinací dobutaminu s milrinonem během odpojování od MO, vedlo profylaktické podání levosimendanu k významnému zkrácení doby hospitalizace a nižší 30denní mortalitě [6]. Prospektivní randomizovaná studie, která u pacientů s EF LK < 30 % porovnávala profylaktickou aplikaci levosimendanu po úvodu do celkové anestezie (bolus 12 µg/ kg a infuze 0,1 µg/ kg/ min po dobu 24 hod) s intraaortální balonkovou kontrapulzací (IABK) zavedenou 24 hod před kardiochirurgickou operací a jejich vzájemnou kombinaci, prokázala nižší koncentraci troponinu I 6 hod po výkonu u kombinace IABK s levosimendanem a vyšší srdeční výdej v obou skupinách s levosimendanem oproti samotné IABK; potřeba inotropik, výskyt komplikací a mortalita se ovšem mezi skupinami nelišily [7].

Z nežádoucích účinků levosimendanu zaznamenaných v klinických studiích je důležité zmínit hypotenzi, srdeční dysrytmie (např. fibrilaci síní, komorové extrasystoly, komorovou tachykardii), sklon k hypokalemii a gastrointestinální projevy (nauzea, zvracení, průjem). Podání levosimendanu není doporučováno u dětí z důvodu omezených zkušeností, nicméně na řadě pracovišť je využíván i v této věkové skupině [8].

Praktická doporučení pro kardiochirurgii

Recentní konsenzuální doporučení expertů pro použití levosimendanu v perioperačním období u kardiochirurgických pacientů detailně rozebírají dostupné literární údaje z klinické i experimentální oblasti, vhodný typ pacientů pro aplikaci levosimendanu, podmínky pro jeho optimální účinnost a různé způsoby aplikace [9,10]. Podání levosimendanu je doporučeno u pacientů s nízkou EF LK (< 35 %), vysoce rizikových pacientů (urgentní výkony, dekompenzované chronické srdeční selhání), při selhání odpojování od MO a v případě nízkého srdečního výdeje po operaci. Mezi podmínky optimální účinnosti levosimendanu patří euvolemie a kalemie > 4 mmol/ l, dále také kontrola krevního tlaku s včasným zahájením vazopresorické podpory (typicky noradrenalinem) při poklesu systolického krevního tlaku pod 90 mmHg při dostatečné objemové náplni krevního řečiště. Doporučovaným způsobem aplikace je zahájení kontinuální infuze bez nasycovací dávky (bolusu) rychlostí 0,1 µg/ kg/ min; časovým intervalem od zahájení infuze do doby, kdy lze pozorovat první účinky, jsou v tomto případě 2 hod. Po 2– 4 hod aplikace je možné upravit rychlost infuze v dávkovacím rozmezí 0,05– 0,2 µg/ kg/ min. Použití bolusu před zahájením kontinuální infuze lze zvážit v případě nutnosti velmi rychlého nástupu účinku (např. při selhání odpojování od MO s po­užitím jiných inotropních látek) a také při hypertenzi a objemovém přetížení. Opakované podání levosimendanu může být v indikovaných případech (hemodynamická nestabilita při významném krvácení s velkými náhradami cirkulujícího objemu a hemodilucí krystaloidní náplní okruhu přístroje pro MO) účinné již po 2– 3 dnech.

Z praktických zkušeností našeho pracoviště je nutné upozornit na riziko hypotenze, a to především po zahájení aplikace levosimendanu podáním nasycovací dávky. Kardiochirurgické operace s použitím MO navozují systémovou zánětovou odpověď organizmu (systemic inflammatory response syndrome –  SIRS) [11], která může v ně­kte­rých případech vést až k vazoplegii s nutností farmakologické podpory oběhu vysokými dávkami různých vazopresorů [12]. Pravděpodobnost rozvoje hypotenze vzrůstá u pacientů s hypovolemií, chronickým renálním selháním, se systémovou infekcí (infekční endokarditida) a při kombinaci levosimendanu s inhibitory PDE III. Proto je důležité v případě poklesu krevního tlaku zajistit adekvátní objemovou náplň krevního řečiště, upravit dávku levosimendanu a dalších podávaných inotropik a včasně zahájit vazopresorickou podporu. U pacientů s kombinovanou farmakologickou podporou oběhu vyššími dávkami inotropik a vazopresorů je na místě využít rozšířené kontinuální monitorování hemodynamiky (plicnicový katetr nebo metody využívající plochu pod invazivně sledovanou křivkou arteriálního tlaku po transpulmonální kalibraci indikátorem).

Levosimendan u pacientů s mechanickými srdečními podporami

Mechanické srdeční podpory (mechanical circulatory support –  MCS) představují v dnešní době nedílnou součást spektra léčebných možností u pacientů s akutním i chronickým srdečním selháním [13]. Použití MCS vede k obnově adekvátního srdečního výdeje, a tedy dodávky kyslíku do metabolizujících tkání, s následnou obnovou jejich funkce postižené srdečním selháním. Nejvyšší četnost využití MCS spadá do oblasti kardiochirurgie a intervenční kardiologie.

Levosimendan je dnes rutinně používán u pacientů s dekompenzovaným chronickým srdečním selháním, často opakovaně [14]. V případě indikace kardiochirurgicky zaváděných dlouhodobých MCS u těchto pacientů, typicky jako most k ortotopické transplantaci srdce (OTS), je potřeba počítat s přetrvávajícím účinkem levosimendanu na hemodynamiku s rizikem rozvoje významné hypotenze po úvodu do celkové anestezie nebo v průběhu výkonu po připojení pacienta k MO. V souboru pacientů našeho kardiocentra, kteří podstoupili implantaci dlouhodobé levostranné MCS HeartMate II^® LVAD, byl v 38,1 % případů aplikován levosimendan v intervalu ≤ 5 dnů před implantací MCS [15]. Studie, která analyzovala účinek předoperační infuze levosimendanu (0,1– 0,2 µg/ kg/ min) u 21 pacientů s dysfunkcí a dilatací pravé komory, kterým byla implantována levostranná MCS, prokázala, že levosimendan zvýšil srdeční výdej a snížil plnicí tlaky levé i pravé komory; koncentrace natriuretického peptidu typu B (NT- proBNP) byly po 24hodinové aplikaci levosimendanu významně vyšší u těch pacientů, kteří nakonec zemřeli z důvodu selhání pravé komory [16].

Po implantaci dlouhodobých levostranných MCS je potřeba ve většině případů přechodně farmakologicky podpořit funkci pravé komory, aby byl zajištěn její adekvátní srdeční výdej, a tím předtížení levostranné MCS. Funkce pravé komory je negativně ovlivněna základním onemocněním (ischemická choroba srdeční, dilatační kardiomyopatie, plicní hypertenze apod.), vlastním kardiochirurgickým výkonem (použití MO, aplikace transfuzních přípravků) a patofyziologickými změnami, které navozuje plně funkční levostranná MCS (zvýšení žilního návratu k pravému srdci, změny polohy mezikomorového septa při dekompresi selhávající levé komory pumpou) [17]. V této indikaci jsou využívány inodilatátory, které zvyšují kontraktilitu myokardu a snižují cévní rezistenci, a velmi často také selektivní vazodilatancia plicního řečiště, která snižují dotížení pravé komory (inhalační oxid dusnatý, sildenafil). Levosimendan má z tohoto pohledu výhodný farmakodynamický profil. Často je používán v kombinaci s ostatními inotropiky (především inhibitory PDE III). Látky působící cestou ß‑adrenergních receptorů (např. dobutamin) mívají u velkého počtu těchto pacientů sníženou účinnost; jednou z příčin je pokles hustoty těchto receptorů v myokardu při dlouhodobém podávání katecholaminů před implantací MCS a další příčinu představuje naopak předoperační léčba ß‑blokátory, jejichž účinek je přítomen ještě během výkonu a časně po něm.

Vzhledem k výše uvedenému je odpojení od MO po implantaci dlouhodobých levostranných MCS standardně doprovázeno aplikací inotropních látek k podpoře funkce pravé komory. U mnoha pacientů je zajištění adekvátní funkce pravé komory možné pouze podáním kombinace vyšších dávek několika inotropních látek. V našem souboru těchto pacientů jsme k odpojení od MO použili ve všech případech kombinaci dobutaminu s milrinonem, přičemž u 23,8 % pacientů byl přidán ještě levosimendan; jeho aplikace byla u 9,5 % pacientů opakována během pobytu na resuscitačním oddělení a u stejného množství pacientů byl levosimendan podán nově po výkonu při významné dysfunkci pravé komory [15]. Zvláště důležitou roli hraje levosimendan v podpoře funkce pravé komory u pacientů, kterým je implantována dlouhodobá levostranná MCS z důvodu těžké plicní hypertenze, jejíž hodnoty představují kontraindikaci k zařazení na čekací listinu pro OTS; po třech měsících mechanické podpory funkce levé komory dochází k poklesu plicní cévní rezistence a transpulmonálního gradientu na hodnoty umožňující zařazení pacientů na čekací listinu [18].

V případě implantace krátkodobých MCS, typicky v indikaci most k zotavení myokardu po komplexních kardiochirurgických výkonech u rizikových pacientů, využíváme levosimendan ke zvýšení kontraktility myokardu těsně před explantací MCS; před tím probíhá fáze postupného odpojování MCS, kdy je snižován krevní průtok mechanickou pumpou, čímž se začíná zatěžovat nativní komora [19]. Během postupného odpojování MCS je detailně monitorována hemodynamika [20] a prováděna opakovaná echokardiografická vyšetření; odpojování krátkodobé MCS je samozřejmě zahajováno v situaci, kdy jsou při detailním echokardiografickém vyšetření potvrzeny známky dostatečné obnovy kontraktilní funkce naplněné komory.

Levosimendan u transplantace srdce

Primární selhání štěpu představuje velmi závažnou komplikaci OTS, která je spojena s vysokou mortalitou. Základním léčebným postupem je farmakologická podpora funkce štěpu vysokými dávkami inotropik, v indikovaných případech pak zavedení MCS, ať již v podobě IABK nebo aktivních typů MCS. V roce 2006 byly publikovány první dvě kazuistiky o použití levosimendanu při primárním selhání štěpu po OTS; jeho podání vedlo k významnému snížení dávek podávaných katecholaminů a zlepšení funkce levé i pravé komory [21]. Analýza údajů u pěti pacientů po OTS prokázala účinnost levosimendanu v této indikaci ve smyslu zlepšení hemodynamických parametrů i funkce obou srdečních komor [22]. Stejní autoři následně zpracovali údaje po třech letech od primárního selhání štěpu po OTS; levosimendan zvýšil 30denní přežívání v této skupině pacientů, ale při porovnání s pacienty bez primárního selhání štěpu bylo přežívání po jednom a třech letech významně nižší [23].

Závěr

Kalciový senzitizér levosimendan je nejnovější inotropní látkou uvedenou do klinické praxe; patří mezi inodilatátory, které zvyšují kontraktilitu myokardu a zároveň vedou k vazodilataci v plicním a systémovém krevním řečišti. Farmakokinetika je charakteristická tvorbou aktivního metabolitu; účinek 24hodinové infuze levosimendanu tak přetrvává 7– 9 dnů. Všechny tyto vlastnosti jsou dnes široce využívány u kardiochirurgických pacientů; to samé platí pro pacienty před, během i po implantaci různých typů mechanických srdečních podpor.

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

Doručeno do redakce 8. 3. 2013

Přijato po recenzi 3. 4. 2013

MUDr. Hynek Říha, Ph.D., FCCP^1,2

MUDr. Petr Syrovátka, Ph.D.¹

MUDr. Petr Kramář¹

MUDr. Marian Pinďák¹

MUDr. Leona Říhová¹

MUDr. Zdeněk Matloch¹

MUDr. Ivan Netuka, Ph.D.³

MUDr. Tomáš Kotulák^1,2

¹Klinika anesteziologie a resuscitace, Kardiocentrum IKEM, Praha

²Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivnímedicíny, 1. LF UK, Praha

³Klinika kardiovaskulární chirurgie, Kardiocentrum IKEM, Praha

hynek.riha@ikem.cz