Centrálně působící antihypertenziva –  rilmenidin

Souhrn

Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistů imidazolinových receptorů. Podstatou jeho mechanizmu účinku je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I₁- imidazolinových receptorů s následným snížením aktivity sympatiku. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu byly prokázány v randomizovaných srovnávacích studiích u starších pacientů, hypertoniků s diabetem a metabolickým syndromem i u pacientů s renálním selháním. Indikací pro podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Doporučená dávka je 1 mg denně (ráno).

Klíčová slova:
sympatikus –  I₁- receptory –  hypertenze –  rilmenidin

Sympatický nervový systém, hypertenze a orgánové komplikace

Dysfunkce sympatického nervového systému hraje klíčovou roli v rozvoji esenciální hypertenze, s následným rozvojem orgánových komplikací a metabolických poškození, zejména metabolizmu glukózy a lipidů. Z tohoto důvodu jsou centrální antihypertenziva, která nejen účinně kontrolují TK, ale zároveň příznivě ovlivňují sympatickou nervovou aktivitu, atraktivní pro kombinační léčbu hypertoniků s těmito poruchami [1].

Mechanizmus účinku rilmenidinu

Základním mechanizmem účinku rilmenidinu je výrazné snížení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovědi na úrovni I₁-imidazolinových receptorů uložených v LRN (nucleus reticularis lateralis) a v ledvinách. Výsledkem toho je fyziologické snížení aktivity sympatiku ovlivňující řadu cílových orgánů a systémů zapojených do regulace krevního tlaku. Snížení aktivity sympatiku ovlivňuje příznivě nejen kardiovaskulární systém, ale kladně ovlivňuje i metabolické rizikové faktory, a tím snižuje kardiovaskulární riziko léčených pacientů. Zatímco většina antihypertenziv ovlivňuje pouze jeden z orgánů či systémů regulujících TK, rilmenidin působí současně v mozkovém kmeni i v ledvinách –  dvou hlavních orgánech regulace TK. Okamžitý účinek je zprostředkován přes I₁- imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (snížením zvýšené aktivity sympatiku) a je zesilován postupným a dlouhodobým účinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na⁺) [2].

Centrálním snížením tonu sympatického nervového systému v oblasti LRN rilmenidinem dochází zároveň ke:

• snížení periferní cévní rezistence,
• snížení reabsorpce Na⁺,
• úpravě baroreflexní senzitivity,
• regulaci tepové frekvence,
• snížení plazmatické sekrece reninu.

Na rozdíl od agonistů α₂‑adrenergních receptorů má rilmenidin nejen spolehlivý antihypertenzní účinek, ale především výbornou snášenlivost bez centrálních nežádoucích účinků (ospalost, sucho v ústech). Díky preferenční vazbě na I₁- imidazolinové receptory (a minimální vazbě na α₂‑adrenergní receptory) se rilmenidin vyznačuje také absencí rebound fenoménu. Klinické studie prokázaly, že se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u něj k poklesu účinnosti.

Farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti

Selektivita vazby rilmenidinu k I₁- imidazolinovým receptorům byla ověřována ve vazebných studiích na různých typech membránových preparátů. Rilmenidin ukázal 2,5krát selektivnější vazbu než clonidin a 3,5krát než guanfacin [2,3]. Po perorálním podání se rilmenidin rychle vstřebává. Biologická dostupnost je 100% a není ovlivněna potravou. Antihypertenzní účinek nastupuje rychle, byl pozorován 1 hod po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg. Tento účinek přetrvává 10– 12 hod po dávce 1 mg, 14– 17 hod po dávce 2 mg a 17– 20 hod po 3 mg rilmenidinu.

Rilmenidin se velmi slabě váže na plazmatické bílkoviny, v organizmu nepodléhá first‑ pass metabolizmu, v játrech se bio­­transformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúčinné metabolity. Rilmenidin je primárně eliminován v nezměněné formě močí, 52– 93 % dávky je vyloučeno renálně. Biologický poločas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hod. Rilmenidin je z organizmu odstranitelný dialýzou.

Klinické zkušenosti v léčbě hypertenze

Rilmenidin jako centrálně působící inhibitor I₁- imidazolinových receptorů příznivě ovlivňuje autonomní nervový systém. Dokládá to například studie u pacientů s mírnou hypertenzí, kteří byli randomizováni k léčbě rilmenidinem nebo β‑blokátorem nebivololem a porovnáni s kontrolní skupinou normotoniků. Měřena byla variabilita tepové frekvence v klidu, během zátěže a při Valsalvově manévru. Studie ukázala, že léčba rilmenidinem zlepšuje rovnováhu aktivity sympatiku a vagu směrem k autonomní rovnováze u normotoniků na rozdíl od β‑blokátoru. U rilmenidinu bylo v jiné studii rovněž zjišťováno, zda je schopen u hypertenzních pacientů nejen snížit TK v průběhu 24 hodin, ale také omezit variabilitu TK –  faktor, který souvisí s poškozením cílových orgánů při hypertenzi. Léčba rilmenidinem vedla k poklesu TK a ke zvýšení spontánní baroreflexní senzitivity v průběhu 24 hod (obojí p < 0,001) [4].

Řada studií prokázala, že účinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace krevního tlaku srovnatelná s referenčními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β‑blokátorů, inhibitorů ACE či blokátorů kalciových kanálů [2,3]. Účinnost a snášenlivost rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/ den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 až 50 mg/ den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitě slepé studii u pacientů s mírnou a středně těžkou esenciální hypertenzí. Antihypertenzní účinnost byla v obou skupinách srovnatelná, avšak na rozdíl od HCTZ se ve skupině léčené rilmenidinem neobjevily změny v iontech.

U 90 pacientů se středně těžkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická, dvojitě slepá studie, s dobou sledování osm týdnů. Byl porovnán účinek rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/ den a atenololu 50 až 100 mg/ den. Po osmi týdnech terapie byl počet normalizovaných pacientů 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zůstala při léčbě rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu došlo k jejímu signifikantnímu snížení v klidu i při zátěži [5].

Účinnost a snášenlivost byla rovněž porovnána s inhibitorem ACE lisinoprilem u pacientů s hypertenzí a metabolickým syndromem. V průběhu 12týdenní, dvojitě slepé, randomizované studie došlo při podávání rilmenidinu v dávce 1 až 2 mg/ den a lisinoprilu v dávce 10 až 20 mg/ den k významnému a srovnatelnému snížení TK měřeného ambulantním monitoringem TK. Rilmenidin, ve srovnání s lisinoprilem, dokonce příznivěji ovlivnil noční hodnoty TK (p = 0,002) a zvýšil hladinu HDL významněji než lisinopril [6]. Tyto závěry potvrzuje také šestiměsíční studie, která porovnávala účinnost rilmenidinu a inhibitoru ACE u diabetiků 2. typu [7].

Účinky rilmenidinu byly rovněž ověřeny v podmínkách běžné klinické praxe ve studii zahrnující více než 18 000 pacientů s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientů. Bylo prokázáno, že rilmenidin je účinný bez ohledu na pacientův zdravotní profil a věk (obr. 1). Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku činil u mladých i starších hypertoniků – 28 mm Hg, resp. – 19 mm Hg [8].

Klinické zkušenosti v léčbě hypertrofie levé komory srdeční

Při léčbě rilmenidinem dochází k významné redukci masy levé komory, která se statisticky nijak neliší od redukce dosažené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientů s počáteční diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlepšení funkce levé komory (LK). První studie s rilmenidinem u hypertoniků s hypertrofií levé komory (HLK) přinesla velmi zajímavé výsledky ve smyslu snížení indexu masy levé komory (LVMI). Po jednom roce léčby došlo k významnému poklesu LVMI o 14 %. Regrese HLK byla doprovázena současným zlepšením kontroly TK, diastolické funkce i arteriální compliance [9]. Pokles LVMI byl rovněž potvrzen kontrolovanou, dvojitě slepou studií s nifedipinem. Ve studii zahrnující 219 hypertoniků s hypertrofií LK signifikantně zredukovala léčba rilmenidinem HLK o 16,4 % a signifikantně zlepšila diastolickou funkci srdeční komory [10]. Obdobný účinek byl pozorován ve studii VERITAS, která ukázala, že rilmenidin v průměrné dávce 1,42 mg významně snížil krevní tlak i po dvou letech léčby (z výchozího 163 ± 10/ 100 ± 5 mm Hg na 136 ± 10/ 84 ± ± 7 mm Hg) a u 188 pacientů s hypertrofií LK při vstupu do studie došlo zároveň k významnému snížení LVMI (p < 0,001) [11].

Klinické zkušenosti u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus

Díky snižování nadměrné aktivity sympatiku nabízí rilmenidin hypertonikům s diabetes mellitus 2. typu antihypertenzní účinnost s řadou dalších příznivých účinků. U těchto pacientů rilmenidin normalizuje systolický a diastolický TK ve stejném rozsahu jako inhibitor ACE. U pacientů nebyly zaznamenány žádné změny laboratorních hodnot. V obou sledovaných skupinách došlo navíc ke srovnatelnému snížení mikroalbuminurie [7].

Retrospektivní analýza 2 738 pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila spolehlivou antihypertenzní účinnost rilmenidinu. V průběhu 12 měsíců léčby došlo rovněž k příznivému ovlivnění lačné glykemie (z výchozích 7,2 ± 1,8 mmol/ l na 6,8 ± 1,7 mmol/ l na konci sledování) a plazmatických hladin triacylglycerolů (z 1,76 ± 0,82 mmol/ l na 1,63 ± ± 0,72 mmol/ l) [12].

Klinické zkušenosti v léčbě metabolického syndromu

Snižování nadměrné aktivity sympatiku přináší výhody i v léčbě pacientů s metabolickým syndromem. Dvojitě slepá, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla zaměřena kromě účinků rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. Do sledované skupiny bylo na období čtyř měsíců zařazeno 47 obézních hypertoniků s hypertriglyceridemií (2,3 mmol/ l a více) a sníženou glukózovou tolerancí. Po čtyřech měsících léčby byla ve skupině s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem výrazně snížena glykemie po zátěži glukózou ve 120. minutě (oGTT o 0,81 mmol/ l). Ve skupině léčené rilmenidinem došlo ve srovnání se skupinou léčenou amlodipinem k většímu poklesu PAI‑1 (– 25 % vs – 3 %), přičemž aktivita antigenu PAI‑1 byla snížena jen ve skupině s rilmenidinem. Ke snížení hodnot fibrinogenu a t‑ PA antigenu došlo statisticky nevýznamně v obou skupinách. Účinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytů hodnotila rovněž studie u dosud neléčených pacientů s esenciální hypertenzí. Po třech měsících léčby byl prokázán významný pokles plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p < 0,05) –  ukazatele zlepšení funkce endotelu, snížení spontánní agregability destiček (p < 0,05) a plazmatických hladin β‑ tromboglobulinu –  ukazatele snížení aktivace destiček [13].

V České a Slovenské republice proběhla studie, která sledovala účinek rilmenidinu na krevní tlak u pacientů s metabolickým syndromem ve srovnání s isradipinem. Dvaačtyřicet pacientů bylo léčeno rilmenidinem, 42 pacientů isradipinem. Pokles systolického i diastolického krevního tlaku byl signifikantní v obou skupinách (sTK –  16,0 ± 17,2 mm Hg a – 15,0 ± 13,0 mm Hg; dTK – 9,0 ± 9,4 mm Hg a – 9,0 ± 8,7 mm Hg). Léčba neovlivnila hodnoty lipidového spektra ani glukózy, včetně inzulinové senzitivity. Studie prokázala, že léčba hypertenze rilmenidinem u pacientů s metabolickým syndromem je srovnatelná s isradipinem, je metabolicky neutrální a je dobře tolerována [14].

Indikace

Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léčba esenciální hypertenze u dospělých pacientů všech věkových kategorií. Rilmenidin je možné používat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k výše zmíněné metabolické neutralitě a významnému antihypertenznímu účinku jej lze s výhodou použít u hypertenze s přidruženými onemocněními:

• hypertenze s diabetes mellitus,
• hypertenze s metabolickým syndromem,
• hypertenze s dyslipidemií,
• hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční,
• hypertenze u pacientů s renální insuficiencí.

V doporučených dávkách jsou nežádoucí účinky srovnatelné s podáváním placeba.

Dávkování a zařazení do současné palety léčiv

Z praktického hlediska je výhodou snadná titrace cílové dávky. Ve většině případů stačí 1 mg ráno, pokud je po jednom měsíci účinek léčby nedostačující, je možno zvýšit dávku na 2 mg denně rozdělené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg večer).

Vzhledem k dobré snášenlivosti a minimu lékových interakcí může být rilmenidin předepisován nejen mladším, fyzicky aktivním hypertonikům, u nichž je výhodou zachování adaptability srdeční frekvence při zátěži, ale i starším hypertonikům. V případě ledvinné nedostatečnosti, je‑li clearance kreatininu vyšší než 15 ml/ min, není nutná změna dávkování. Léčba by měla být dlouhodobá [1].

Agonisty imidazolinových receptorů je účelné kombinovat s ostatními antihypertenzivy: nejvhodnější je kombinace s inhibitory ACE, AT1 blokátory, blokátory kalciového kanálu či diuretiky.

Doručeno do redakce 14. 4. 2014

Přijato po recenzi 23. 4. 2014

prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

www.fnusa.cz

miroslav.soucek@fnusa.cz