Feochromocytom a srdce

Souhrn

Sekrece katecholaminů je doprovázena u feochromocytomu různými klinickými projevy a příznaky, jako jsou hypertenze, bolest hlavy, palpitace a pocení. V ně­kte­rých případech může být klinický průběh feochromocytomu narušen akutními kardiovaskulárními komplikacemi, jako jsou srdeční selhání nebo kardiogenní šok, tako-tsubo kardiomypatie, ischemie myokardu a arytmie –  tachykardie (supraventrikulární nebo komorové) a méně často bradykardie (AV blok či junkční). Protože jsou mnohé z těchto komplikací život ohrožující, nejdůležitější částí dia­gnózy je uvědomění si feochromocytomu jako příčiny těchto klinických situací.

Klíčová slova:

feochromocytom –  paragangliom –  hypertenze –  kardiomyopatie –  arytmie

Feochromocytom je nádor vycházející z dřeně nadledvin, který velmi často produkuje katecholaminy, které jsou zodpovědné za většinu jeho klinických příznaků. Katecholaminy mohou také produkovat nádory vycházející z chromafinní tkáně sympatického nebo vzácně i parasympatického nervového systému. Tyto nádory označujeme jako paragangliomy (PPGL) –  buď jako sympatické vycházející z malé pánve, retroperitonea či hrudníku (i srdce), nebo parasympatické, které se nachází v oblasti hlavy a krku. Někdy se můžeme setkat také s označením funkční nebo afunkční. Parasympatické paragangliomy bývají většinou afunkční. Feochromocytomy a PPGL jsou velmi zvláštní nádory i pro své bio­logické chování –  mohou nejen recidivovat, ale také se vyskytovat v maligní formě, a to jak při první prezentaci, tak i v dalším sledování. Oproti jiným malignitám je v tomto případě jejím jediným kritériem nález vzdálených metastáz (lymfatické uzliny, kosti, plíce, játra) [1]. Naopak na základě samotného histologického popisu nemůžeme nádor označit za maligní. PPGL, pokud není maligní, bychom měli považovat vždy za nádor nejisté bio­logické povahy. PPGL jsou zajímavé také tím, že byly zjištěny mutace více než 20 genů, které souvisí s jejich výskytem. Dají se rozdělit do dvou základních skupin –  pseudohypoxické a kinázové (a další nové, klinicky zcela nevýznamné s narušenou Wnt signalizací) [2]. Souvislost hypoxie a PPGL se pak ukazuje na častějším výskytu těchto nádorů u pa­cientů s cyanotickou vrozenou srdeční vadou [3].

Sekrece katecholaminů bývá (ale často nemusí být) doprovázena typickými záchvatovitými příznaky, jako jsou palpitace, bolesti hlavy a pocení, případně i zblednutí. Typický PPGL záchvat trvá většinou velmi krátce, třeba jen 1– 3 min, a většinou není možné identifikovat jeho vyvolavatele. To je většinou nejnápadnější rozdíl mezi panickými atakami, které bývají nejčastějším důvodem odeslání pa­cienta k vyšetření pro podezření na PPGL (naopak pa­cienti s PPGL bývají často odesíláni k psychiatrovi). Pokud bychom změřili pa­cientovi při záchvatu krevní tlak (TK), bude většinou výrazně zvýšený. Arteriální hypertenze je pak nejčastějším projevem PPGL, ne však ve všech případech. Méně se můžeme setkávat i s poruchami glukozového metabolizmu. V ně­kte­rých případech mohou být pa­cienti s PPGL a poruchou glukozového metabolizmu velmi nápadní –  typicky se jedná o mladé hubené pa­cienty se záchvatovitými příznaky vč. hypertenze. Příznaků a projevů PPGL může být mnohem více, a tedy klinický průběh může být velmi variabilní. Výskyt klinických projevů nezávisí na stupni sekrece katecholaminů (či metanefrinů, methylovaných metabolitů katecholaminů, které jsou nyní považovány za základní nástroj pro dia­gnostiku PPGL). Z tohoto důvodu může jako první stanovit dia­gnózu PPGL i patolog –  prevalence PPGL bývá udávána v autopsiích kolem 0,05 % [4]. S rozvojem vyšetřovacích metod pak velmi často (nelze vyloučit, že u většiny pa­cientů) první vysloví podezření na PPGL lékař hodnotící zobrazovací metodu, nejčastěji CT (MR) a sonografii břicha, nebo dokonce i kardiolog provádějící vyšetření ze subkostální projekce. Na paragangliomy se často nemyslí, a proto mohou být dia­gnostikovány až peroperačně na základě významných fluktuací TK. Tumory nadledvin, které na CT či MR neodpovídají adenomu, by měly být vždy vyšetřeny endokrinologem s cílem vyloučit či potvrdit feochromocytom s ohledem na rizika spojená s opominutím jeho dia­gnózy.

Dia­gnóza PPGL je důležitá ze dvou důvodů. Jak už bylo zmíněno výše, jedná se o nádor s nejistým bio­logickým chováním. Druhým důvodem je pak vlastní působení katecholaminů na organizmus vč. srdce a kardiovaskulární systém. A právě těmto projevům je věnován tento přehled. Nesmíme ale zapomenout, že i jiné klinické projevy mohou být velmi závažné. Jako příklad mohou sloužit pa­cienti s metastatickým PPGL, u nichž bývá častou příčinou úmrtí paralytický ileus (zácpa je totiž častým příznakem PPGL).

Působení PPGL na organizmus je zprostředkováno působením vylučovaných katecholaminů –  adrenalinu, noradrenalinu a dopaminu. PPGL může produkovat jako neuroendokrinní nádor i jiné působky, které pak mohou změnit klinický obraz pa­cienta –  např. adrenokortikotropní hormon s obrazem Cushingova syndromu nebo interleukin 6 s obrazem septického stavu. Klinický obraz PPGL může být dále modifikován rozdílnou sekrecí vlastních katecholaminů a jejich působením na adrenergní receptory –  adrenalin výrazněji stimuluje β2 a α adrenergní receptory a naopak noradrenalin působí více na β1 receptory. V srdci se pak nachází jen β1 a β2 receptory. Právě přítomnost β2 receptorů v srdečním hrotu může být spojena s negativním inotropním efektem, který může vyústit až v obraz tzv. tako-tsubo kardiomyopatie [5]. V cévách se nachází α1 a případně i α2 receptory (v kůži vedou k vazokonstrikci), v kosterní svalovině, viscerální oblasti nebo v koronárních cévách jsou přítomny i β2 receptory, jejichž stimulace je spojena s vazodilatací. To je také vysvětlení skutečnosti, že podání betablokátorů bez současného zablokování α adrenergních receptorů může být spojeno s vyvoláním hypertenzní krize. Působení chronického nadbytku katecholaminů u PPGL je na druhé straně modifikováno desenzitizací adrenergních receptorů. Ta je velmi názorná při operaci –  velmi často se můžeme setkat u pa­cientů, u nichž je odstraněn PPGL, že jim musí být až 48 hod po operaci podávány vazopresorické aminy pro protrahovanou hypotenzi, což je také jedním z důvodů, proč musí být pa­cienti s PPGL hemodynamicky monitorováni. Dlouhodobé působení katecholaminů může mít na srdce trvalé následky. Nedávno byla publikována studie ukazující, že pa­cienti s PPGL mají ve srovnání s kontrolními pa­cienty na MR srdce nejen sníženou systolickou funkci se snížením systolického i diastolického strainu, ale také přítomny okrsky myokarditis nebo fibrózy. Přestože se systolická funkce levé komory upravila po operaci, ně­kte­ré změny přetrvaly –  okrsky fibrózy nebo snížený diastolický strain [6].

Arteriální hypertenze

Nejtypičtějším kardiovaskulárním projevem PPGL je arteriální hypertenze. Ve srovnání s primárním hyperaldosteronizmem jako nejčastějším představitelem léčitelné formy sekundární hypertenze se u PPGL můžeme setkat se všemi možnostmi tíže arteriální hypertenze. Nejméně v 10 % případů pak nemají pa­cienti s PPGL zvýšený TK. Průběh PPGL může být modifikován i vzestupy TK během záchvatů (zvýšení TK může dosahovat i extrémních hodnot –  až 300 mm Hg systolického TK), a tedy hypertenze může být setrvalá nebo záchvatovitá nebo dokonce kombinace obou typů (obr. 1). S vysloveně těžkou arteriální hypertenzí se u pa­cientů s PPGL neset­káváme příliš často.

PPGL je však jedinečný v tom, že se může arteriální hypertenze kombinovat s náhlými poklesy TK, a to až v podobě ortostatických synkop (obr. 1). V těchto případech je jedinou záchranou pro pa­cienta operace, neboť medikamentózně je tento stav neřešitelný a pa­cienti prakticky nemohou být mimo nemocniční prostředí. Ortostatická hypotenze se může vyskytovat cca v 10– 50 % případů, jejím pravděpodobným vysvětlením může být hypovolemie, která se u pa­cientů s PPGL vyskytuje, a také i desenzitizace α adrenergních receptorů.

Kombinace náhlých vzestupů i poklesů TK je zodpovědná za vyšší variabilitu TK při 24hod monitorování TK, kde se můžeme také často setkat se vzestupem TK v noci (obr. 1) [7,8].

Arteriální hypertenzi stejně jako všechny pa­cienty s PPGL bychom měli léčit α blokátory, v případě ČR pak selektivním α1 blokátorem doxazosinem. Teprve po nastoupení účinné α blokády bychom měli přidat v případě doprovodné tachykardie β blokátor. Dávku α blokátoru bychom měli titrovat do maximální tolerovatelné dávky (můžeme přesáhnout i maximální dávku uvedenou v SPC) –  limitující bývá především ortostatická hypotenze.

Ischemie myokardu

Bolest na hrudi patří také mezi časté záchvatovité příznaky PPGL. Po zavedení troponinů do klinické praxe se ukazuje, že u pa­cientů s PPGL dochází k ischemizaci myokardu velmi často. Často jsou tito pa­cienti odesíláni ke koronarografickému vyšetření, kde se zjistí maximálně neobturující koronární ateroskleróza. V ně­kte­rých případech můžeme i na EKG nalézt změny typické pro ischemii myokardu, které vymizí bezprostředně po operaci. Nadbytek katecholaminů vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardu, vazokonstrikci nebo i k vazospazmům. Ischemická kardiomyopatie byla nejspíše příčinou úmrtí bývalého prezidenta USA D. D. Eisenhowera, u něhož byl při autopsii zjištěn 1,5cm feochromocytom [9].

Hypertrofie myokardu

U pa­cientů s PPGL se můžeme setkat v ně­kte­rých případech s hypertrofií stěn levé komory pravděpodobně kvůli působení chronického nadbytku katecholaminů. Může se na ní podílet i samotná nepoznaná arteriální hypertenze s vysokou variabilitou TK. V každém případě hypertrofie levé komory po operaci regreduje [10]. V extrémních případech se můžeme setkat až s obrazem „hypertrofické kardiomyopatie“, jejíž obraz se plně normalizuje po provedené operaci [11].

Srdeční selhání a (tako-tsubo) kardiomypatie

Změny myokardu způsobené dlouhodobým nadbytkem katecholaminů detekované při MR vyšetření byly zmíněny již dříve. Echokardiograficky pak může být u pa­cientů s PPGL zjišťována často systolická dysfunkce levé komory [12]. Akutní nadbytek katecholaminů pak může být doprovázen akutními stavy jak v podobě tako-tsubo (klasické nebo invertované) kardiomyopatie (dokonce PPGL je uváděn vedle neurologických příčin nebo emočního stresu jako jedna z vyvolávajících příčin) [13], tak v podobě akutní katecholaminové kardiomyopatie vedoucí až ke kardiogennímu šoku s nutností přístrojové podpory, jako je např. extrakorporální membránová oxygenace [14,15]. Na začátku těchto stavů může být obraz typického PPGL záchvatu se vzestupem TK, bolestmi hlavy, na hrudi a silným opocením nebo nauzeou. Zhoršení nebo až zhroucení pa­cienta může nastat velmi rychle. Tyto stavy vznikají velmi často spontánně, vyvolat je ale mohou různé podněty, jako je např. anestezie, manipulace s tumorem nebo podání určitého léku vč. budivých aminů. Někdy se může jednat i o první klinickou prezentaci PPGL vůbec [15,16]. Vyvolat je mohou i relativně malé tumory měřící jen 2– 3 cm.

Arytmie

Klinickým korelátem stimulace β receptorů jsou palpitace. Nejčastější arytmií je sinusová tachykardie, často se ale můžeme setkat se supraventrikulárními vč. fibrilace síní. Vzácné není také prodloužení QT intervalu, takže musíme počítat i s komorovými arytmiemi vč. komorové torsades de pointes. Můžeme se ale také setkat s reflexní sinusovou bradykardií, nebo dokonce s AV blokem vyššího stupně. Někdy se může stát, že se může brady- i tachyarytmie vyskytnout u jednoho pa­cienta [17].

Závěr

PPGL je nádor, který může být v každém věku pro pa­cienta život ohrožující právě pro možné kardiovaskulární komplikace [18,19]. Nejdůležitější částí dia­gnózy je vůbec pomyšlení na něj, neboť jeho jedinou prevencí je jeho odstranění. Pokud však PPGL není dia­gnostikován, mohou se kardiovaskulární komplikace vč. život ohrožujících opakovat. Naopak odstranění tumoru je spojeno s úpravou klinického stavu. S ohledem na vzácnost PPGL a jejich komplexnost by měla být péče o tyto pa­cienty soustřeďována do specializovaných center.

Doručeno do redakce: 30. 7. 2018

Přijato po recenzi: 6. 8. 2018

doc. MU Dr. Tomáš Zelinka, CSc.

www.vfn.cz

tzeli@lf1.cuni.cz