Role epikardiálního tuku v patofyziologii srdečních onemocnění

Souhrn

Obezita je považována za významný rizikový faktor rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Změnil se pohled na tukovou tkáň, která je v současnosti vnímána jako metabolicky aktivní orgán. Větší význam v patofyziologii KVO se dává tukové tkáni viscerální. Epikardiální tuková tkáň (epicardial adipose tissue – EAT), která s viscerální tukovou tkání sdílí stejný embryonální původ, je kvůli své blízkosti k srdci v současnosti široce studována pro její možné zapojení v patofyziologii KVO. EAT produkuje řadu bio­logicky aktivních látek, které mohou ovlivňovat přilehlý myokard parakrinní či vazokrinní cestou. Nejvíce důkazů je k dispozici o vlivu EAT v patofyziologii aterosklerózy a ischemické choroby srdeční, nicméně existuje řada důkazu o jeho vlivu i v patofyziologii fibrilace síní a srdečního selhání. Tento přehledový článek podává informaci o aktuální úrovni poznatků o roli EAT v patofyziologii KVO a jeho možném terapeutickém ovlivnění.

Klíčová slova:

obezita –  kardiovaskulární riziko –  epikardiální tuková tkáň

Úvod

Epikardiální tuková tkáň (epicardial adipose tissue –  EAT) představuje specifický podtyp tukové tkáně lokalizovaný mezi myokardem a viscerální vrstvou perikardu. V posledních letech se výrazně změnil pohled na tukovou tkáň obecně, která je nyní vnímána spíše jako metabolicky aktivní orgán s řadou endokrinních a parakrinních funkcí než jen jako „zásobárna energie“. Zejména viscerální tuková tkáň je považována za významný marker kardiovaskulárního (KV) rizika. Vzhledem ke stejnému původu EAT s viscerální abdominální tukovou tkání a jeho anatomické blízkosti k srdci a velkým cévám je v poslední době EAT studován jako možný činitel v patofyziologii srdečních onemocnění.

Anatomické souvislosti

Tuková tkáň obklopující srdce se rozděluje na dva různé typy, které, ačkoli jsou si anatomicky velmi blízké, se liší v několika důležitých aspektech, a to embryonálním původem, cévním zásobením a metabolickým efektem na myokard (tab. 1).

EAT se nachází mezi myokardem a viscerální vrstvou perikardu a vzhledem k absenci anatomické bariéry přímo naléhá na přilehlý myokard a probíhající koronární cévy (obr. 1) [1]. Tuková tkáň tak přímo přechází do přilehlého myokardu. Ostrůvky tukové tkáně se častěji vyskytují v myokardu pravé komory a mohou sloužit jako přímý zdroj volných mastných kyselin (VMK) pro myokard. EAT pokrývá 80 % povrchu srdce a tvoří 20 % jeho hmotnosti [1]. Rozložení EAT je značně variabilní s maximem výskytu v atrioventrikulární a interventrikulární rýze, podél velkých cév a na volné stěny pravé komory [2].

Naproti tomu parakardiální tuk (paricardial adipose tissue –  PAT) je lokalizován až za fibrózní vrstvou perikardu a od vlastní svaloviny srdeční jej oddělují oba listy perikardu, vč. jeho fibrózní vrstvy [3]. V ně­kte­rých publikacích se pak setkáme s použitím pojmu perikardiální tuk, který slouží jako souhrnný název pro EAT i PAT dohromady.

Cévní zásobení obou tukových vrstev je odlišné. Zatímco PAT je zásoben z arteria thoracica interna, která je větví arteria subclavia, EAT je vyživován přímo z koronárních arterií [4]. Dále se obě vrstvy liší embryonálním původem, kdy EAT má stejný původ s mezenteriálním a omentálním tukem, a to ze splanch­nopleurického mezodermu, zatímco PAT pochází z hrudního mezenchymu [5].

Fyziologické funkce epikardiální tukové tkáně

Endokrinní funkce

EAT je metabolicky aktivní orgán a je známo, že produkuje celou řadu bio­aktivních cytokinů, které jsou zavzaty do regulace endoteliální funkce a ovlivňují také koagulaci či zánětlivou odpověď. Produkované cytokiny hrají roli jak ve fyziologii myokardu, tak v patofyziologii různých srdečních onemocnění. Pozitivní vlastnosti mají především adrenomodulin a adiponectin.

Adiponectin je produkovaný převážně buňkami tukové tkáně, byla ovšem zjištěna jeho sekrece buňkami příčně pruhované svaloviny, kardiomyocyty, epiteliálními buňkami slinných žláz a buňkami kostní dřeně. O adiponectinu je známo, že zvyšuje inzulinovou senzitivitu a oxidaci mastných kyselin, a tím snižuje obsah tukových dep v myokardu. Mezi další pozitivní vlastnosti patří jeho účinky protizánětlivé, antioxidační, antiapoptotické a účinky anti­atherogenní. Hladina adiponectinu je nižší u obézních pa­cientů, u pa­cientů s onemocněním koronárních tepen nebo u pa­cientů s metabolickým syndromem a negativně koreluje s množstvím epikardiálního, perikardiálního a břišního viscerálního tuku, a dále s inzulinovou rezistencí, diabetes mellitus 2. typu, hyperlipidemií, hypertenzí a hypertrofií levé komory [6– 9].

Imunitní funkce

EAT slouží jako imunitní bariéra chránící koronární arterie a myokard před zánětlivými a infekčními působky [10].

Mechanická funkce

Vzhledem k tomu, že se EAT nachází podél epikardiálních častí koronárních cév a disponuje značnou elasticitou, působí jako mechanická ochrana proti nadměrnému zkroucení koronárních arterií při průchodu pulzové vlny a srdečních kontrakcích [11]. Díky svým vlastnostem umožňuje i expanzi arteriální stěny v časných fázích aterosklerózy [12].

Metabolické funkce

Energetický metabolizmus srdce je závislý na oxidaci VMK. Bylo prokázáno, že EAT obsahuje velké množství VMK a také jejich příjem a výdej je v porovnání s abdominálním viscerálním a podkožním tukem výrazně vyšší [13].

Tato vlastnost pomáhá k ochraně myokardu před vysokou koncentrací VMK v období nadměrného energetického příjmu a naopak slouží jako rychlý zdroj energie v období zvýšené potřeby [12]. VMK difundují z epikardiálního tuku do myokardu buď přímo přes intersticiální tekutinu, nebo cestou koronárních arterií.

Termogenní efekt

Podobně jako u hnědé tukové tkáně obsahuje EAT oproti ostatním depům tukové tkáně mitochondrie, které zvýšeně exprimují tzv. uncoupl­ing protein-1 (UCP1) [14]. Tento protein je v hnědé tukové tkáni zodpovědný za produkci tepla při vystavení organizmu chladovým podmínkám –  „rozpojuje“ dýchací řetězec a nastřádaná energie není převáděna do podoby adenozintrifosfátu (ATP), nýbrž je rovnou (přes tento protein) využita k tvorbě tepla. Proto se předpokládá, že EAT může působit jako ochrana myokardu a koronárních cév před hypotermickým poškozením [15].

Zobrazení epikardiální tukové tkáně

Dosud neexistuje shoda ohledně horní hranice normality pro množství srdečního tuku, ať již se jedná o EAT nebo PAT. Podle pitevních nálezů je množství srdeční tukové tkáně velmi variabilní mezi různými populacemi pohybující se v rozmezí 4– 52 % celkové hmotnosti srdce [2]. Pro klinickou praxi je však důležité, že EAT může být vizualizován a jeho množství kvantifikováno pomocí neinvazivních metod, a to pomocí echokardiografie, magnetické rezonance (MR) či počítačové tomografie (CT). V současné době neexistuje konsenzus o metodě volby pro in vivo kvantifikaci srdečního tuku, neboť každá z metod má své výhody i nevýhody.

Echokardiografie umožnuje jednoduchý, rychlý a levný způsob měření vrstvy EAT. Nevýhodou však je nízká reprodukovatelnost odvíjející se od zkušenosti vyšetřujícího lékaře a dále pouze dvourozměrné zobrazení vyšetřované tkáně s nemožností získání objemových dat. Navíc je v ně­kte­rých případech obtížné rozlišit mezi EAT a PAT, a ve skutečnosti má proto ultrazvuk tendenci nadhodnocovat množství EAT na úkor PAT ve srovnávání s MR [16]. Iacobellis a Willens [3] navrhli standardizovanou metodu měření EAT, která se provádí v parasternální dlouhé ose, v endsystole na úrovni volné stěny pravé komory. Výsledná hodnota je průměr z dat získaných ze tří srdečních cyklů [3].

CT vyšetření oproti echokardiografii poskytuje možnost trojrozměrného zobrazení EAT s možností kalkulace objemových dat. CT poskytuje ve srovnání s ostatními zobrazovacími metodami možnost přesnějšího hodnocení EAT, a to díky vyššímu prostorovému rozlišení dané metody. K zobrazení tukové tkáně není třeba použití kontrastní látky, je však oproti echokardiografii zatíženo rentgenovým zářením. Dle protokolu navrženého Foxem et al [17] je srdce snímáno za použití prospektivního EKG-triggeringu po 2,5 mm silných řezech. Kvantifikace celkového objemu EAT probíhá offline. Je nutné manuálně označit perikard v jednotlivých řezech v rozmezí od pravé horní plicní žíly po bránici. Objem uvnitř perikardu je pak vypočten automaticky. Finální kvantifikace EAT je provedena na základě nastavení rozmezí – 195 až – 45 HU, která odpovídá tukové tkáni.

MR srdce je prováděno pomocí standardizovaného protokolu za pomoci EKG-trig­geringu. Scanování EAT se provádí pomocí T1 vážených sekvencí v levé šikmé projekci v srdeční diastole [16]. EAT je pro potřeby MR definován jako tuková tkáň uvnitř perikardiálního vaku. Analýza objemu tukové tkáně se provádí podobně jako u CT manuálně. Pro každý řez se určí plocha EAT a objem se získá vynásobením síly jednotlivých řezů. Oproti CT vyšetření pomocí MR pa­cienta nezatěžuje rentgenovým zářením, je však dražší a časově náročnější.

Vztah epikardiální tukové tkáně k srdečním onemocněním

Kvůli absenci anatomické překážky mezi EAT, myokardem a koronárními cévami je pravděpodobné, že EAT hraje důležitou roli v patofyziologii KV onemocnění (KVO).

Bylo prokázáno, že množství EAT, nezávisle na body mass indexu (BMI), koreluje s přítomností metabolického syndromu, obezity, inzulinové rezistence, dyslipidemie a s kouřením, tedy se všemi tradičními rizikovými faktory KVO [18,19]. Zvláště silná evidence poukazuje na vztah mezi EAT a ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Méně dat je dostupných o roli EAT v patofyziologii fibrilace síní (FS) a ostatních KVO.

Ischemická choroba srdeční

Obezita jako taková je významným rizikovým faktorem ICHS. Ukazuje se, že spíše než celkové množství tuku hraje roli jeho lokální distribuce. Role abdominální viscerální obezity v rozvoji aterosklerózy je jasně prokázána, zatímco vztah mezi podkožní tukovou tkání a aterosklerózou již tak těsný není.

EAT je vzhledem ke svému stejnému původu s viscerální tukovou tkání a jeho anatomické blízkosti ke koronárním arteriím přisuzována možná role v patofyziologii ICHS. V popředí jsou dva možné mechanizmy. V prvé řadě, EAT je součástí viscerální adipozity a metabolického syndromu jako rizikového faktoru v rozvoji KVO. Za druhé je to metabolická aktivita EAT a jeho parakrinní a endokrinní vlastnosti. EAT lokálně produkuje celou řadu pro- i protizánětlivých cytokininů, které hrají roli v rozvoji aterosklerózy. Mezi hlavní patří TNF-α, interleukin-6, plasminogen activator inhibitor-1 a adiponectin. Zánětlivé působky uvolněné z EAT ovlivňují stěnu koronárních tepen zejména parakrinně, tedy přímou difuzí přes stěnu tepny. Alternativě pak i cestou vazokrinní, tedy sekrecí působku do vasa vasorum arteriální stěny.

Zajímavou práci publikovali Mazurek et al [20], kde porovnávali lokální koncentraci prozánětlivých působků v EAT a podkožním tuku u pa­cientů podstupujících operaci koronárních bypassů. Ve své práci prokázali signifikantně vyšší koncentrace mRNA pro interleukin-1, interleukin-6 a TNF-α v EAT oproti podkožní tukové tkáni –  toto zjištění poukazuje na možný vliv EAT v rozvoji ICHS nezávisle na celkové obezitě. Všechny tři uvedené cytokiny, zejména pak interleukin-6, působí významně prozánětlivě (narušují smáčivost endotelu, způsobují vystavení prozánětlivých receptorů na endotelových buňkách a obecně jsou považovány za jedny z hlavních mediátorů zánětu urychlujících proces aterosklerózy –  EAT produkcí těchto cytokinů tedy může přispívat k rozvoji ICHS lokálním prozánětlivým působením) [21].

Na druhé straně byla prokázána v EAT i exprese adiponectinu, který je považován za protizánětlivý působek. K jeho expresi dochází pouze ve zralých adipocytech a jeho snížená koncentrace je spojována s rozvojem aterosklerózy. Hladina adiponectinu negativně koreluje s množstvím viscerální tukové tkáně a slouží jako ukazatel KV rizika. Iwayama et al [22] prokázali, že hladina adiponectinu obsažená v EAT a secernovaná do perikardiální tekutiny u neobézních pa­cientů s ICHS negativně koreluje s objemem EAT. Produkce výše uvedených cytokinů v EAT podporuje hypotézu přímé role EAT v regulaci lokální zánětlivé reakce v rozvoji koronární aterosklerózy nezávisle na celkové obezitě.

Vztah mezi tloušťkou EAT a metabolickým syndromem byl opakovaně dokumentován, jak ukazuje metaanalýza publikovaná Pierdomenicem et al [23]. Několik klinických studií zkoumalo vztah mezi EAT a ICHS [24,25]. Framinghamská studie a studie MESA (Multi­ethnic Study of Atherosclerosis) ukázaly na tradičních rizikových faktorech nezávislý vztah mezi množstvím kalcia obsaženým ve stěně cév a EAT, podporující teorii lokálního efektu EAT na cévní stěnu [26,27]. Další studie ukazují vztah mezi zvýšeným množstvím EAT a přítomností vulnerabilních aterosklerotických plátů, kdy objem EAT byl téměř dvojnásobný u pa­cientů s vulnerabilními pláty ve srovnání s pa­cienty bez prokázané ICHS [28]. V dalších studiích byl prokázán vztah mezi množstvím EAT s TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) risk score u pa­cientů s infarktem myokardu bez ST elevací a nestabilní anginou pectoris [29]. V populaci žen s bolestmi na hrudi bez angiografického nálezu na koronárních tepnách bylo zvýšené množství EAT spojeno se sníženou koronární rezervou.

Hajsadeghi et al [30] ukázali, že přidání informace o množství epikardiálního tuku k závažnosti ICHS určené pomocí CT koronarografie významně zlepšuje predikci hlavních srdečních příhod (Major Adverse Cardial Events – MACE) u pa­cientů s podezřením na ICHS. Všechny tyto studie tak ukazují, že stanovení množství EAT by mohlo v budoucnu sloužit jako jeden z nových snadno dostupných bio­markerů k lepší stratifikaci rizika u pa­cientů trpících ICHS.

Fibrilace síní

FS je nečastěji se vyskytující arytmie. Patofyziologie FS není dosud i přes značný pokrok v poznání plně objasněna. Při vzniku a udržení FS hraje roli řada rizikových faktorů –  mezi základní rizikové faktory přitom jako i u jiných KV nemocí patří obezita. Populační studie ukázaly, že BMI jako marker obezity je silným prediktorem FS a každý nárůst BMI o 5 kg/ m² zvyšuje riziko vzniku FS o 10– 30 % [31].

U obézních pa­cientů se hlavní příspěvek do patofyziologie FS přiznává viscerální tukové tkáni, která může hrát centrální roli ve vývoji KVO, spíše než podkožnímu tuku, jehož význam se dle aktuálně dostupných dat jeví výrazně menší [32].

Epikardiální tuk je kvůli absenci anatomické bariéry mezi EAT a myokardem považován za významný rizikový faktor pro vznik a udržení FS. Již v 60. a 70. letech se předpokládalo, že množství tuku obklopujícího srdce může souviset s výskytem síňových arytmií. Teprve nedávno se teorie o roli EAT v patofyziologii arytmií dostala do popředí zájmu, a to zejména s rozvojem neinvazivních zobrazovacích metod. Wong et al [33] provedli metaanalýzu 63 studií zahrnující celkem 352 275 pa­cientů studující vztah mezi FS a EAT. Dle výsledků této metaanalýzy je množství EAT spojeno s vyšším výskytem FS. Z výsledků navíc vyplývá, že množství EAT pozitivně koreluje s progresí FS z formy paroxysmální do formy perzistující. Podobně pozitivní vztah má množství EAT i k riziku rekurence FS po radiofrekvenční ablaci či elektrické kardioverzi –  pa­cienti s větším množstvím EAT z výše uvedených výkonů spíše tedy nebudou profitovat než jedinci s nižším množstvím EAT. Dále z výsledku této velké metaanalýzy vyplývá, že asociace mezi EAT a FS je statisticky významnější než vztah mezi FS a celkovou či abdominální obezitou [33], což ještě více poukazuje na možné lokální působení EAT než na celkový vliv obezity jako takové na rozvoj a udržení FS.

EAT se může na progresi FS podílet několika způsoby. Jednak masa tuku naléhající na myokard muže vést ke zhoršení diastolické funkce srdeční, a tím k progresi dilatace levé síně, která je nezávislým faktorem vzniku a udržení FS [34]. Také přibývá důkazů, že lokální i systémová zánětlivá reakce hraje roli v patofyziologii FS a podobně jako u ICHS (viz výše) bylo prokázáno, že markéry zánětu jako C-reaktivní protein, interleukin-6, interleukin-8, interleukin-1 beta a TNF-α hrají roli při vzniku a rekurenci FS [35– 37]. Výsledky bio­psií ze síní ukazují zvýšenou přítomnost zánětlivých infiltrátů, myokardiální nekrózy a fibrózy u pa­cientů s tzv. lone FS oproti pa­cientům s Wolff-Parkinson-White syndromem [35]. Pro- a protizánětlivé cytokininy secernované EAT mohou ovlivňovat přilehlý myokard jednak lokálně a jednak přes vasa vasorum, a tím přispívat k vzniku a udržení FS.

Sekrece adipokininů v rámci perikardiálního prostoru a jejich parakrinní působení může vést i k progresi fibrózy myokardu. Ve prospěch této teorie hovoří fakt, že látky secernované z EAT vedly při pokusech na krysím modelu k progresi fibrózy síní, zatímco látky secernované z podkožní tukové tkáně nikoli [38]. Mezi látky, u kterých byl prokázán přímý vztah k progresi fibrózy, patří zejména adiponectin, aktivin-A a dále matrixové metalloproteinázy 2 a 7 [39,40].

Dalším potenciálním mechanizmem je přímá infiltrace adipocytu do přilehlého myokardu síní. Přítomnost adipocytů vede ke zpomalení vedení vzruchu a vzniku heterogenity vzniku a šíření akčního potenciálu podobnému jako u fibrózní přestavby myokardu [41]. Přitom bylo prokázáno, že infiltrace myokardu adipocyty je úměrná množství EAT [42]. Zajímavé také je, že akumulace EAT korelují s místy frakcionovaných potenciálů v levé síni a plicních žil, čímž EAT může ovlivňovat spouštěče FS [43].

V neposlední řadě je dalším diskutovaným mechanizmem také autonomní dysfunkce vedoucí k vyvolání a udržení FS [44]. Ganglia autonomního nervového systému se nacházejí přímo v EAT a jejich aktivace může vést jak k sympatické, tak parasympatické odpovědi, což ve svém důsledku vede ke změně délky trvání akčního potenciálu myokardu síní. To, zda a jakým způsobem EAT ovlivňuje ganglia autonomního systému, není zatím zcela jasné, avšak tuto hypotézu podporuje fakt, že injekce botulotoxinu do perikardiálního vaku vedla k poklesu aktivity autonomního nervstva a výskytu FS [45].

Srdeční selhání

Bylo publikováno několik studií poukazujících na redukci EAT u pa­cientů se systolickým srdečním selháním (SS) oproti zdravým pa­cientům, a to nezávisle na etiologii SS [46,47]. Z výsledků subanalýzy jedné ze studií vyplývá, že pa­cienti s těžkou systolickou dysfunkcí (EF LK < 35 %) měli méně EAT než pa­cient s depresí funkce středního a lehkého stupně, a to nezávisle na BMI [46]. V další studii byla prokázána negativní korelace mezi množstvím EAT a hladinou BNP jako tradičního markeru SS [48]. Naproti tomu Mookadam et al [49] publikovali studii, kde ukázali větší množství EAT u pa­cientů s mírnou formou SS (EF LK 45– 55 %) v porovnání se zdravými pa­cienty. Ve studii publikované Karayannisem et al [50] nebyl rozdíl mezi množství EAT u pa­cientů s ischemickou kardiomyopatií a kontrolní skupinou.

Z výše uvedených velmi heterogenních výsledků vyplývá, že vztah mezi množstvím EAT a SS je stále nejasný. EAT slouží jako zdroj VMK pro pracující myokard. Jednou z teorií je vyšší energetický nárok selhávajícího myokardu, jehož potřeby jsou pokrývány právě z EAT, čímž dochází k jeho redukci. Recentní studie také ukázaly, že jak natriuretický peptid A, tak Bpravděpodobně aktivují lipolýzu v tukové tkání, tedy zvýšené hodnoty u pa­cientů se SS se mohou podílet na redukci EAT [8,51,52]. V neposlední řadě se redukce EAT přičítá celkové kachektizaci u pa­cientů se SS. Než tedy bude možné zcela objasnit význam EAT v patofyziologii SS, je nutné provést větší a komplexnější studie, které budou zahrnovat pa­cienty s různou tíží i etiologií SS.

Terapeutické ovlivnění množství epikardiální tukové tkáně

S ohledem na výše popsané zapojení EAT do patofyziologie KVO (zejména možný negativní podíl zvýšeného množství EAT) jsou zkoumány i možnosti jejího možného terapeutického ovlivnění. Mezi primární možnosti ovlivnění EAT patří zejména změna životního stylu. Redukce hmotnosti snížením kalorického příjmu nebo navýšení energetického výdeje cvičením je spojeno s redukcí objemu EAT u obézních pa­cientů [53]. Stejný efekt byl popsán u pa­cientů podstupujících bariatrickou operaci žaludku [54].

Efekt medikamentózního působení na snížení množství EAT zůstává kontroverzní. Existují dvě práce popisující efekt terapie statiny na množství epikardiálního tuku [55,56] a výstupem těchto prací je i myšlenka, že redukce EAT je jedním z možných dalších pleotropních účinků statinové terapie.

Další možnosti medikamentózního ovlivnění množství EAT přinášejí práce s antidiabetiky. Užívání pioglitazonu vedlo ve srovnání s metforminem k nárůstu objemu EAT [57]. Naopak Lima-Martínez et al [58] publikovali studii ukazující signifikantní redukci EAT u diabetiků 2. typu, kteří užívali sitagliptin přidaný k monoterapii metforminem po dobu 24 měsíců. Podobný účinek byl nedávno popsán i u liraglutidu, a to nezávisle na změně tělesné hmotnosti [59].

Závěr

Dle současných poznatků hraje EAT významnou roli v patofyziologii srdečních onemocnění a kvůli svým vlastnostem endokrinním a parakrinním ovlivňuje přilehlý myokard. Přes četný výzkum zůstává řada mechanizmů ovlivnění myokardu nejasná. Zatím nejvíce důkazů existuje o vlivu EAT na rozvoj aterosklerózy a ICHS, u ostatních KVO jako FS a SS je evidence zatím slabší.

Díky jeho snadné kvantifikaci pomocí neinvazivních zobrazovacích metod je na EAT pohlíženo jako na možný marker, který bude možno v budoucnosti použít k přesnější stratifikaci KV rizika.

Vzhledem k jeho vlastnostem a potenciálnímu riziku by mělo být na EAT pohlíženo jako na nový terapeutický cíl, kdy kromě nefarmakologických intervencí se v současné době jako nejslibnější lékovou skupinou zdají být statiny a léky ovlivňující inkretinový systém.

Doručeno do redakce: 14. 5. 2018

Přijato po recenzi: 23. 5. 2018

MU Dr. Filip Souček

www.fnusa.cz

filip.soucek@fnusa.cz