Primární hyperaldosteronizmus a hypertenze

Souhrn

Primární hyperaldosteronizmus, nejčastější příčina sekundární hypertenze, který vzniká při nadprodukci aldosteronu v nadledvinách, je popisován u 4,3 % hypertoniků. Bývá spojen nejen s těžkou až farmakorezistentní hypertenzí, výskytem hypokalemie, ale také se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou. Základním screeningovým vyšetřením je poměr aldosteronu k plazmatickému reninu, po kterém následuje potvrzení nálezu konfirmačními testy, separovanými odběry a morfologickým zobrazením. Při nálezu jednostranného postižení je doporučena laparoskopická adrenalektomie. Při oboustranném postižení nebo pokud si pa­cient operační výkon nepřeje, je základní léčbou farmakoterapie blokátorem mineralokortikoidního receptoru spironolaktonem. Časná dia­gnostika a léčba primárního hyperaldosteronizmu nejen zlepšuje kontrolu kalemie a krevního tlaku, ale také může zabránit rozvoji kardiovaskulárních komplikací.

Klíčová slova:

primární hyperaldosteronizmus –  hypertenze

Primární hyperaldosteronizmus (PH), poprvé popsaný Connem v r. 1955 a také nazývaný Connův syndrom, je současný nejčastější typ sekundární hypertenze. Bývá způsoben aldosteron produkujícím adenomem (30 %) nebo bilaterální adrenální hyperplazií (cca 60 %), ostatní formy (unilaterální hyperplazie nadledviny, familiární typy hyperaldosteronizmu, karcinom) jsou vzácné.

Toto onemocnění se vyskytuje mnohem častěji, než se dříve předpokládalo. Jeho výskyt byl prokázán u 4,3 % všech hypertoniků, u pa­cientů s těžkou nebo rezistentní hypertenzí dokonce až ve 13– 23 % [1]. Lze tak odhadovat, že v ČR by se mohlo vyskytovat více než 100 000 lidí s PH. Je tedy zřejmé, že se s těmito pa­cienty musí ve svých praxích setkávat většina nejen praktických lékařů, ale i internistů nebo kardiologů.

Je zajímavostí, že Conn při popsání hyper­aldosteronizmu v 50. letech minulého století předpokládal jeho výskyt asi u 10– 15 % hypertoniků. Dlouho byl tento odhad pokládán za přehnaný. Pokud použijeme k dia­gnostice PH moderní vyšetřovací algoritmy a vezmeme v úvahu tíži tehdy léčené hypertenze, zjistíme, že byl vlastně docela přesný.

Primární hyperaldosteronizmus je charakterizován endogenní nadprodukcí aldosteronu v nadledvinkách za současné nízké koncentrace reninu. Aldosteron působí na buňky distálního tubulu ledvin, kde indukuje reabsorpci sodíku a vody a sekreci draslíku a vodíkových iontů. Důsledkem je hypertenze, hypokalemie a alkalóza. Nadbytek aldosteronu vyvolává fibrózu myokardu a hypertrofii levé komory, následně diastolickou dysfunkci a vyšší výskyt srdečního selhání, ale způsobuje také vyšší výskyt dalších kardiovaskulárních (KV) komplikací –  např. fibrilace síní, mrtvice, infarkt myokardu. Je také popisován vyšší výskyt renální insuficience a metabolického syndromu s inzulinorezistencí. Tyto změny vedou k tomu, že pa­cienti s PA mají vyšší KV morbiditu a mortalitu než stejně staří pa­cienti s esenciální hypertenzí a stejnou výši krevního tlaku (TK) [2– 5].

Projevy hyperaldosteronizmu

Nejvýznamnější projevy PH:

• těžká, často farmakorezistentní hypertenze –  často jediný příznak,
• hypokalemie a její následky (svalová slabost, neuromuskulární poruchy, změny na EKG),
• hypernatremie (hraniční),
• metabolická alkalóza.

Onemocnění zachytíme většinou mezi 30. a 50. rokem věku, častěji u žen. Hypertenze se rozvíjí u nemocných s PH prakticky vždy a bývá těžká až farmakorezistentní. Hypokalemie se objevuje u méně než poloviny nemocných a může u nich vyvolat arytmie či svalovou slabost, neuromuskulární poruchy a poruchy srdečního rytmu. Mezi nespecifické příznaky patří bolesti hlavy, slabost, únavnost, polyurie, nykturie, žízeň či parestezie. Normální hodnota kalemie by nás neměla odradit od dalšího vyšetření. Zatímco před 50 lety patřila hypokalemie k základním symp­tomům hyperaldosteronizmu, nyní je její význam méně důležitý a řadí se spíše mezi méně časté příznaky, nevyskytuje se ani u poloviny příznaků (max. 46 %). U pa­cientů s unilaterálním adenomem bývá výskyt hypokalemie kolem 50 % a s bilaterální formou PH jen asi 25 % [6].

Kdy myslet na dia­gnózu PH?

Na dia­gnózu PH je třeba myslet:

• u hypertoniků s hypokalemií (spontánní nebo diuretiky indukovanou) (cca 50 %),
• u pa­cientů s těžkou a farmakorezistentní hypertenzí (8– 20 %),
• u pa­cientů s náhodně zjištěným nádorem nadledviny (cca 1 %),
• u mladých hypertoniků, hlavně s časným orgánovým postižením,
• u hypertoniků příbuzných pa­cientů s PH.

Pravděpodobnost dia­gnózy PH stoupá s tíží arteriální hypertenze. Důležité je myslet na PH hlavně u nemocných se spontánní nebo indukovanou hypokalemií nebo u těch, kteří mají kalemii na dolní hranici normy i přes kombinaci léků spíše kalium šetřících (blokáda renin-angiotenzinového systému, kalium šetřící diuretika) [7].

Jak provádět dia­gnostiku PH?

Postup při dia­gnostice PH je následující:

• stanovení aldosteronu, reninu a poměru aldosteron/ renin,
• konfirmační testy (infuze fyziologického roztoku, podání fludrokortizonu, posturální test),
• zobrazovací metody –  CT nadledvin, event. nukleární MR (NMR) nadledvin,
• katetrizace ledvinných žil a separované odběry aldosteronu a reninu.

Základním nástrojem pro screen­ing PH je stanovení poměru aldosteron/ renin (plazmatická reninová aktivita –  ARR). Jeho hodnota je stanovena arbitrárně a konkrétní hodnota se liší podle používaných jednotek a vyšetřovací metody používané na konkrétním pracovišti. Kromě zvýšené hodnoty ARR by současně měla být hodnota aldosteronu vyšší nebo alespoň na horní hranici normy (jinak hrozí záměna za jiné typy nízkoreninové hypertenze). Pro zlepšení senzitivity vyšetření je nutné dodržet standardní podmínky odběru (odběr v ranních hodinách, nejméně 2 hod po probuzení, vstoje, s upravenou antihypertenzní medikací, kalemií a dietou) [8].

Příprava pa­cienta (před vyšetřením aldosteronu, reninu a ARR)

Při přípravě pa­cienta před vyšetřením je třeba:

• 6 týdnů před –  vysadit spironolakton,
• 4 týdny před –  vysadit diuretika a eplerenon,
• 2 týdny před –  vysadit ostatní antihypertenzní medikaci –  lze ponechat pouze verapamil (až 480 mg denně) a doxazosin (až 16 mg denně),
• s předstihem substitucí upravit hypokalemii (cílem je hodnota 4,0 mmol/ l),
• neužívat hormonální antikoncepci ani nesteroidní antirevmatika,
• dieta s dostatečným přívodem soli, nejíst potraviny s lékořicí.

Hodnoty aldosteronu, reninu a následně poměru ARR podléhá mnoha vlivům. Na prvním místě se jedná o vliv podávané antihypertenzní terapie, dále je to vliv diety, pohlaví, kalemie, u žen ve fertilním věku záleží na fázi menstruačního cyklu (optimálně vyšetření provádíme při vysazené hormonální antikoncepci, ve folikulární fázi cyklu). Nejproblematičtějším momentem vyšetření je právě úprava antihypertenzní medikace. U těžkých hypertoniků, zvláště s komplikujícími onemocněními, lze jen stěží vysadit většinu zavedené antihypertenzní léčby na více týdnů. Rovněž kontrola kalemie u pa­cienta s vysazeným spironolaktonem a úpornou hypokalemií může být značným problémem (není vzácností, že pa­cienti užívají více než 6 g kalium chloratum denně).

V případě zvýšeného ARR nebo nejasného výsledku je ve většině případů nutné doplnit ještě konfirmační test s podáním 2 l fyziologického roztoku během 4 hod u sedícího pa­cienta. U pa­cienta s PH po podání fyziologického roztoku nedojde k očekávanému poklesu hladiny aldosteronu. Tento test by se neměl provádět u pa­cientů s kardiální nebo renální insuficiencí nebo významnou hypokalemií (můžeme nahradit fludrokortizonovým testem). Pokud je i tento nález pozitivní, je dalším krokem doplnění zobrazovacího vyšetření (CT nebo NMR nadledvin). Evropská guide­lines pro dia­gnostiku a léčbu hyperaldosteronizmu doporučují provedení CT vyšetření u všech nemocných s laboratorně prokázaným PH nejen kvůli volbě terapeutického postupu, ale hlavně kvůli vyloučení možného adrenokortikálního karcionomu. Negativní nález na zobrazovacím vyšetření nevylučuje patologii, protože onemocnění může být způsobeno lézí velikostně pod hranicí detekce dané vyšetřovací metody. U pa­cientů do 35 let, s velkým unilaterálním nálezem na CT nadledvin a s výraznou symp­tomatologií –  hypokalemie, suprimovaný renin, zvýšený aldosteron, vysoce pozitivní ARR, můžeme na základě provedených vyšetření indikovat přímo operační řešení. Ve všech ostatních případech je nutné doplnit dia­gnostický postup ještě o provedení separovaných odběrů z renálních žil k posouzení lateralizace nadprodukce aldosteronu, kterými vylučujeme oboustranné postižení nadledvin [9]. Tato metoda je technicky náročná a je nutné ji provádět pouze na pracovištích s dostatečnou zkušeností.

Vzhledem k poměrně složitému algoritmu vyšetření, s velkým rizikem zkreslení řadou dalších parametrů (např. antihypertenzní terapie, dieta, fáze menstruačního cyklu), je vhodné pa­cienty se zvýšeným ARR nebo již při podezření na PH odeslat do hypertenzního centra k další dia­gnostice (obr. 1).

Kdy neprovádět vyšetření

Před zahájením poměrně složitého, časově, organizačně i finančně náročného vyšetření je nejdříve potřeba zhodnotit celkový stav nemocného a jeho postoj k dalšímu vyšetřování, event. k operačnímu řešení. Pokud si pa­cient došetřování nepřeje, nesouhlasí s operačním výkonem nebo kvůli dalším přidruženým onemocněním by pro něj vyšetřovací algoritmus a operace byly příliš rizikové, je vhodné vyzkoušet terapeutický efekt přidání spironolaktonu [7]. Spironolakton je podle současných doporučení jako účinné hypertenzivum vhodným lékem do kombinace (jako 4. lék) u většiny pa­cientů s rezistentní hypertenzí.

Léčba

Léčbu lze rozdělit na chirurgickou a farmakologickou:

• chirurgická –  laparoskopická unilaterální adrenalektomie,
• farmakologická –  spironolakton, event. eplerenon, amilorid.

Při rozhodování o volbě léčebného postupu je klíčové odlišení etiologie PH. V případě bilaterální hyperplazie je pa­cient léčen farmakologicky –  antagonisty aldosteronu, adenomy jsou většinou indikovány k jednostranné adrenalektomii.

Po chirurgické léčbě –  jednostranné laparoskopické adrenalektomii –  se prakticky u všech nemocných zlepší kontrola hypertenze a téměř u poloviny dojde k úplné normalizaci TK bez nutnosti užívat antihypertenziva. Rozhodující je věk, délka trvání onemocnění, stav renálních funkcí a množství užívaných anti­hypertenziv. Přetrvávání hypertenze po operaci může být také způsobeno koincidencí PH s esenciální hypertenzí.

Kde není chirurgická léčba vhodná, zahajujeme léčbu farmakologickou. I u farmakologicky léčených pa­cientů při použití kauzální terapie antagonisty mineralokortikoidních receptorů (spironolakton, eplerenon) lze dosáhnout zlepšení kontroly hypertenze. Léčbu spironolaktonem zahajujeme dávkou 12,5 nebo 25 mg 1× denně, dávku postupně navyšujeme během několika měsíců. Řídíme se dle tolerance léku, kontroly TK a hladiny kalemie, kterou je potřeba pravidelně monitorovat. Doporučená max. dávka je 100 mg denně. U většiny dochází k výraznému zlepšení kontroly TK za současné redukce počtu podávaných antihypertenziv, asi u 15– 20 % stačí ke kontrole TK podávat samotný spironolakton [10]. Velmi dobrý klinický efekt u nemocných je bohužel negativně ovlivňován vedlejšími účinky spironolaktonu (gynekomastie, bolesti prsů, poruchy erekce), které často vedou k vysazení léku. Vedlejší účinky jsou závislé na dávce a při dávkách > 100 mg se vyskytují u více než poloviny pa­cientů (cca 7 % při dávce pod 50 mg/ d). Možným řešením je snížení podávané dávky spironolaktonu a přidání např. amiloridu do kombinace.

Při nesnášenlivosti spironolaktonu je možné použít eplerenon, který je t. č. u nás podle SPC schválen pouze k léčbě srdečního selhání, takže u každého pa­cienta s PH musíme jeho použití podrobně zdůvodnit v dokumentaci. Eplerenon je slabší antagonista mineralokortikoidního receptoru a je potřeba podávat přibližně 2násobnou dávku ve srovnání se spironolaktonem [11].

Při intoleranci blokátorů mineralokortikoidních receptorů je poslední alternativou amilorid, kalium šetřící diuretikum, které vede ke zvýšené natriuréze při současném snížení renálního vylučování kalia. Ačkoli je amilorid méně účinný než spironolakton, dokáže ovlivnit hodnotu TK i kalemie a je velmi dobře tolerován. I zde řešíme problémy s dostupností. V současnosti je amilorid dostupný buď ve fixních kombinacích s thiazidovým diuretikem, nebo samostatně připravený magistra liter v lékárně.

Závěr

Primární hyperaldosteronizmus je mezi hypertoniky poměrně častá dia­gnóza a v současnosti patří mezi nejvýznamnější možné příčiny sekundární hypertenze. Při včasné dia­gnóze PH je po adrenalektomii velká pravděpodobnost normalizace TK nebo alespoň výrazné zlepšení kontroly předtím často špatně kontrolované rezistentní arteriální hypertenze. Jak při použití chirurgického přístupu, tak při léčbě spironolaktonem dochází ke snížení KV rizika pa­cienta na úroveň nemocných s esenciální hypertenzí. Pokud na dia­gnózu primárního hyperaldosteronizmu není v praxi včas pomýšleno, může dojít nejen k oddálení stanovení správné dia­gnózy, ale také ke snížení pravděpodobnosti vyléčení hypertenze a nárůstu rizika rozvoje orgánových poškození [12].

Doručeno do redakce: 16. 8. 2018

Přijato po recenzi: 24. 8. 2018

MUDr. Petra Vysočanová

www.fnbrno.cz

vysocanova.petra@fnbrno.cz