Kardiovaskulární riziko u pa­cientů s Cushingovým syndromem

Souhrn

Cushingův syndrom je spojen s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou, především v důsledku kardiovaskulárního postižení. Jedná se o onemocnění vyvolané dlouhodobě zvýšenou autonomní sekrecí kortizolu. Hyperkortizolizmus vede ke vzniku metabolických komplikací (viscerální obezita, porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus, dyslipidemie), arteriální hypertenze a hyperkolagulačního stavu, tedy poruch podílejících se na zvýšeném kardiovaskulárním riziku. Vzhledem k závažnosti onemocnění je důležitá nejen léčba samotného hyperkortizolizmu, ale i přidružených komplikací, neboť zvýšené kardiovaskulární riziko přetrvává i dlouhodobě po úspěšné léčbě Cushingova syndromu.

Klíčová slova:

Cushingův syndrom –  hyperkortizolizmus –  metabolický syndrom –  kardiovaskulární riziko

Úvod

Cushingův syndrom (CS) je onemocnění způsobené dlouhodobě zvýšenou sekrecí kortizolu v důsledku jeho autonomní nadprodukce. Jedná se o onemocnění vzácné, jehož incidence se odhaduje na 2– 4 případy na 1 000 000 obyvatel za rok [1].

Cushingův syndrom lze rozdělit podle nadprodukce adrenokortikotropního hormonu (ACTH) na ACTH dependentní (75– 80 %) a ACTH independentní (20– 25 %). ACTH dependentní CS se dále dělí na centrální (Cushingova nemoc) při zdroji nadprodukce ACTH v hypofýze (hypofyzární adenom) a paraneoplastický při ektopické autonomní produkci ACTH jinými nádory (nejčastěji malobuněčný plicní karcinom). ACTH independentní CS je primárně způsoben autonomní nadprodukcí kortizolu v kůře nadledvin. Nejčastější příčinou tohoto typu CS jsou nádory nadledvin (98 %, adenomy nebo karcinomy), vzácně bilaterální hyperplazie nadledvin (2 %). Nejčastější formou hyperkortizolizmu je exogenní (iatrogenní) CS vznikající při dlouhodobém léčebném podávání glukokortikoidů.

Fyziologické účinky kortizolu

Kortizol je steroidní hormon, který se uplatňuje v regulaci metabolických pochodů v lidském organizmu. Kortizol působí především v játrech, pankreatu, příčně pruhovaném svalstvu a tukové tkáni. K základním funkcím patří zajištění dostatečného energetického přísunu při stresu, vč. ochrany organizmu před hypoglykemií, v tomto smyslu je kontraregulační hormon k inzulinu. Kortizol snižuje utilizaci glukózy v periferních tkáních a zvyšuje glukoneogenezi a tvorbu glykogenu v játrech, čímž zvyšuje glykemii. Na metabolizmus proteinů má výrazný katabolický účinek a vede k mobilizaci aminokyselin z tkání. V tukové tkáni se uplatňuje adipogenní i lipolytický účinek. Kortizol vede k retenci sodíku a tekutin a k vylučování draslíku. Účinky na kardiovaskulární (KV) systém jsou mnohočetné, k nejvýznamnějším patří ovlivnění cévní reaktivity a krevního tlaku (TK). Kortizol ovlivňuje imunitní systém protizánětlivými a imunosupresivními účinky. Receptory pro glukokortikoidy se nacházejí i v centrálním nervovém systému (CNS), kde se kortizol podílí na tvorbě paměťových stop a ovlivňuje funkci CNS [2].

Dlouhodobá expozice organizmu zvýšeným hladinám a účinkům kortizolu, endo­genní i exogenní etiologie, vede k rozvoji různých metabolických komplikací. Až u 75 % pa­cientů s CS jsou zjištěny nálezy odpovídající metabolickému syndromu, ke kterým patří obezita, porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus (DM), dyslipidemie a arteriální hypertenze [3,4]. Soubor uvedených poruch a hyperkoagulační stav jsou příčinami zvýšeného KV rizika (schéma 1).

U pa­cientů s neléčeným CS je popisována až 4násobně vyšší mortalita oproti běžné populaci [5].

Faktory spojené se zvýšeným KV rizikem u CS

Obezita

Nárůst hmotnosti či obezita je pro pa­cienty s CS jedním z typických příznaků a je udávána v 57– 100 % případů [3,6]. Charakteristickým rysem je viscerální obezita. Důvodů, proč dochází k rozvoji viscerální obezity, je několik. Glukokortikoidy stimulují chuť k jídlu, diferenciaci adipocytů a aktivitu lipoproteinové lipázy především ve viscerální tukové tkáni. Důležitá úloha se přisuzuje aminokyselinám aktivované proteinové kináze (AMPK). Aktivace AMPK je spojena s katabolickými procesy v buňce (glykolýza a oxidace mastných kyselin). Ve studii zkoumající aktivitu AMPK ve viscerální tukové tkáni byla u pa­cientů s CS zjištěna o 70 % nižší aktivita v porovnání s kontrolní skupinou. Další roli v ovlivnění metabolizmu viscerální tukové tkáně může hrát i zvýšená lokální aktivita 11-beta hydroxysteroidní dehydrogenázy typu 1 (11-βHSD1), enzymu, který konvertuje neaktivní kortizon na aktivní kortizol, a zvyšuje tak lokální dostupnost glukokortikoidů. Vliv 11-βHSD1 na akumulaci viscerální tukové tkáně byl prokázán na experimentech se zvířaty, zvýšená exprese tohoto enzymu se vyznačovala viscerální obezitou a přítomností metabolického syndromu [5,7]. Viscerální obezita je pokládána za hlavní patogenetický faktor vzniku metabolického syndromu.

Porucha glukózové tolerance a DM

Ně­kte­rá z poruch glukózového metabolizmu se vyskytuje u 27– 87 % pa­cientů s CS, a sice zvýšená glykemie nalačno u 6– 14 %, porucha glukózové tolerance u 7– 64 % a manifestní DM u 11– 47 % pa­cientů [6– 10]. Na regulaci glukózového metabolizmu se podílejí přímé i nepřímé účinky kortizolu. Nadbytek glukokortikoidů stimuluje glukoneogenezi v játrech a vede k poruše inzulinové senzitivity v periferních tkáních (játrech, příčně pruhovaném svalstvu a tukové tkáni). Glukokortikoidy působí jednak přímo na inzulinový receptor (snížení účinků inzulinu především na postreceptorové úrovni), dále nepřímo stimulací lipolýzy a proteolýzy vedoucí ke zvýšení koncentrací volných mastných kyselin a aminokyselin [11]. Nadbytek glukokortikoidů způsobuje dysfunkci beta buněk pankreatu [12,13]. Porucha metabolizmu glukózy u CS tedy vzniká na podkladě kombinace vícečetných patofyziologických mechanizmů.

Dyslipidemie

Porucha metabolizmu plazmatických lipidů je u CS popisována v 31– 71 %. Zvýšená hladina LDL a celkového cholesterolu je nalézána u 16– 60 %, zvýšená hladina triglyceridů u 7– 36 % pa­cientů [10,11]. Dyslipidemie bývá často spojena s poklesem hladiny HDL [7]. Glukokortikoidy ovlivňují lipolytické i adipogenní děje. Mechanizmus vzniku změn lipidového spektra u CS je multifaktoriální, zahrnuje přímé působení kortizolu na syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě, tvorbu volných mastných kyselin a aktivitu jaterní lipázy [14].

Arteriální hypertenze

Zvýšení TK se u pa­cientů s CS vyskytuje v 55– 85 %. Je popisována až u poloviny pediatrických pa­cientů, přestože je uváděna závislost rozvoje arteriální hypertenze na délce trvání hyperkortizolizmu a věku pa­cienta [15]. Podobně jako u jiných typů sekundární arteriální hypertenze dochází k vymizení cirkadiánního kolísání TK s nepřítomností nočního poklesu. Na rozvoji arteriální hypertenze se podílí více faktorů, především aktivace systému renin-angiotenzin, vlastní mineralokortikoidní aktivita kortizolu, zvýšený srdeční výdej a senzitivita k vazokonstrikčním látkám a snížená aktivita vazodilatačních mechanizmů. U pa­cientů s vysoce aktivním CS bývá přítomna hypokalemie v důsledku mineralokortikoidního účinku kortizolu. Terapie arteriální hypertenze u CS se zaměřuje na její etiologii. Lékem volby jsou ACE inhibitory a blokátory receptoru pro angiotenzin II [7,11].

Postižení myokardu a cévní stěny

U CS je popisována hypertrofie levé komory srdeční (až v 42 %), která většinou regreduje po úspěšné léčbě CS [7,16]. Dalším nálezem bývá fibróza myokardu, na jejímž vzniku se podílí vystupňovaná odpověď na angiotenzin II a aktivace mineralokortikoidních receptorů způsobená nadbytkem glukokortikoidů. Nálezem na EKG bývá prodloužení QT intervalu, které je spolu s hypokalemií, vyskytující se u floridních forem CS, rizikovým faktorem pro vznik maligních srdečních arytmií [7]. CS je spojen s předčasnou manifestací aterosklerózy. Na cévách jsou popisovány rozšíření intimomediální tloušťky karotid a přítomnost aterosklerotických plátů [17]. Na vzniku cévního postižení u CS se kromě známých rizikových faktorů podílejí i endoteliální dysfunkce, zvýšení cévní rigidity, zvýšení koncentrací homocysteinu, endotelinu, cytoadhezivních molekul a dalších prozánětlivých cytokinů [11]. KV postižení je u pa­cientů s floridním CS spojeno se zvýšeným rizikem infarktu myokardu, cévních mozkových příhod a srdečního selhání [7].

Hyperkoagulační stav

Zvýšená prokoagulační pohotovost je další komplikací, která se vyskytuje u pa­cientů s CS a zhoršuje jejich celkovou prognózu. Vznik tohoto stavu souvisí s aktivací koagulační kaskády projevující se zkrácením aktivovaného parciálního tromboplastinového času a narušením fibrinolytické aktivity. Typickým je nález zvýšené hladiny faktoru VIII, von Wilebrandova faktoru a fibrinogenu, popisovány jsou i zvýšené hladiny trombocytů [7]. Neléčený hyperkortizolizmus je spojen s více než 10% rizikem vzniku tromboembolické nemoci (TEN) v porovnání s běžnou populací, kde je udávána incidence kolem 0,27 na 1 000 osob [18,19]. Vysoké riziko je zejména v bezprostřední souvislosti s operačním zákrokem. Například postoperační TEN po transsfenoideální resekci ACTH produkujícího adenomu je popisována u 3,4 % pa­cientů, avšak výskyt u pa­cientů s afunkčním adenomem hypofýzy je v souvislosti s operací téměř nulový. Riziko vzniku TEN je při operacích pro CS srovnatelné s rizikem TEN při velkých ortopedických operacích [20]. S ohledem na zvýšené riziko TEN je nezbytné peri- a postoperační zajištění an­ti­trom­botickou profylaktickou léčbou, při které by měly být zohledněny i individuální rizikové faktory každého jedince [18].

KV riziko po úspěšné léčbě CS

Ve studii hodnotící riziko KV postižení 5 let po úspěšné léčbě CS byla zjištěna nadváha nebo obezita u 73 %, porucha glukózové tolerance u 60 %, arteriální hypertenze u 40 % a dyslipidemie u 26,7 % pa­cientů [10]. Prevalence těchto poruch je nižší než ve floridní fázi onemocnění, nicméně nadále zvýšená při srovnání s běžnou populací. Přesné patofyziologické mechanizmy vedoucí k přetrvávání zvýšeného KV rizika po úspěšné léčbě CS nejsou známy.

Závěr

Cushingův syndrom, endogenní i exogenní etiologie, je spojen se zvýšeným KV rizikem, které přetrvává i po normalizaci hyperkortizolizmu, resp. přerušení podávání syntetických glukokortikoidů. Péče o pa­cienty s CS musí být komplexní a celoživotní. Kromě léčby základního onemocnění je potřebná včasná léčba všech přidružených onemocnění, dodržování dietně režimových opatření, redukce hmotnosti a adekvátní pohybová aktivita.

Podpořeno MZ ČR –  RVO VFN6416.

Doručeno do redakce: 31. 8. 2018

Přijato po recenzi: 4. 9. 2018

MU Dr. Tomáš Brutvan

tomas.brutvan@vfn.cz

www.vfn.cz